Boala metabolică detectabilă cu 10 ani înainte

Glicemia bazală face parte din analizele standard ale oricărui control medical. Când rezultatul vine „în limite normale”, pacientul pleacă acasă liniștit.

Doar că această liniște este, de cele mai multe ori, prematură. În realitate, glicemia bazală se modifică foarte târziu în evoluția diabetului zaharat de tip 2. Cu zece până la cincisprezece ani înainte ca ea să iasă din normal, organismul a intrat deja în insulinorezistență, iar pancreasul compensează secretând tot mai multă insulină pentru a păstra glicemia stabilă. Această fereastră lungă de prevenție este una dintre cele mai bine documentate în medicina internă, dar este ratată sistematic în practica clinică curentă pentru că testele care o pot identifica nu fac parte din analizele de rutină.

Ce se întâmplă cu adevărat în acești zece ani?

Insulinorezistența este definită ca scăderea sensibilității țesuturilor periferice (mușchi, ficat, țesut adipos) la acțiunea insulinei. În prezența ei, pancreasul răspunde inițial prin creșterea secreției de insulină, ceea ce permite menținerea glicemiei în limite normale pentru o perioadă îndelungată. Această stare se numește hiperinsulinemie compensatorie. Ralph DeFronzo, în prelegerea sa Banting din 2009 publicată în jurnalul Diabetes, a descris ce el a numit „ominous octet”, cele opt mecanisme fiziopatologice care contribuie la diabetul de tip 2, arătând că insulinorezistența la nivel muscular și hepatic și disfuncția celulei beta pancreatice sunt prezente cu mult timp înainte ca glicemia bazală să devină anormală. Studiile longitudinale au confirmat că, la momentul în care un pacient este diagnosticat cu diabet zaharat de tip 2, peste 80% din funcția celulei beta este deja pierdută.

Ce nu se vede din afară este că, în acești ani de hiperinsulinemie compensatorie, organismul plătește un preț real. Insulina cronică crescută stimulează lipogeneza hepatică prin activarea factorului transcripțional SREBP 1c, favorizează retenția de sodiu, contribuie la disfuncția endotelială prin stres oxidativ și creșterea producției de endotelină 1, accelerează aterogeneza, susține inflamația sistemică de grad scăzut și se asociază cu boala hepatică nealcoolică, sindromul ovarian polichistic, hipertensiunea arterială și un risc cardiovascular semnificativ crescut. Toate acestea apar la pacienți care au glicemia bazală perfect normală.

Munca de pionierat a lui Joseph Kraft.

Una dintre cele mai elegante demonstrații ale acestei realități a fost realizată de patologul american Joseph Kraft, care între anii 1970 și anii 1990 a evaluat peste 15.000 de pacienți cu un test de toleranță la glucoză orală combinat cu măsurarea insulinei la cinci puncte de timp, respectiv bazal, 30, 60, 120 și 180 de minute. Datele lui, reanalizate și validate ulterior în publicații peer reviewed precum cele ale grupului Crofts, sunt remarcabile. Aproximativ 75% dintre subiecții cu test de toleranță la glucoză perfect normal aveau deja un răspuns insulinemic anormal sau de graniță, ceea ce el a numit „diabet in situ” sau „diabet ocult”. În grupul cu

glucoză echivocă, 90% aveau deja pattern-uri insulinemice de tip diabetic, iar în grupul cu test de toleranță pozitiv pentru diabet, 100% aveau pattern-uri insulinice anormale. Mesajul implicit al acestei lucrări este cât se poate de clar. Diagnosticul actual al diabetului prin glicemie bazală sau hemoglobina glicată ratează un procent foarte mare al disfuncției metabolice timpurii, iar singura cale de a o vedea este măsurarea insulinei.

Testele care există și sunt accesibile:

 Insulina à jeun este un test de laborator disponibil în orice laborator de dimensiuni medii și standardizat la nivel internațional. Combinată cu glicemia à jeun, ea permite calculul indexului HOMA IR, formula homeostatică propusă de Matthews și colaboratorii în 1985 și publicată în Diabetologia, care servește astăzi ca instrument standard în cercetarea metabolică. Formula este simplă și se calculează ca insulină à jeun exprimată în μUI/mL înmulțită cu glicemia à jeun exprimată în mg/dL, totul împărțit la 405. Într-un studiu recent de modelare statistică (Tang et al.), valori peste 1,85 la bărbați și peste 2,17 la femei au fost identificate ca puncte de tăiere pentru identificarea insulinorezistenței, cu sensibilitate de 75,9% și specificitate de 58,3% la bărbați și sensibilitate de 50% cu specificitate de 76,7% la femei. În literatura recentă, un studiu prospectiv KoGES publicat în 2023 a arătat că un HOMA IR crescut este predictor independent al apariției diabetului zaharat de tip 2 și al bolii cronice de rinichi indiferent de valoarea hemoglobinei glicate, ceea ce confirmă rolul său ca marker precoce. Pentru o evaluare mai completă, testul de toleranță la glucoză orală cu măsurarea simultană a insulinei la 0, 30, 60 și 120 de minute oferă informații despre dinamica reală a răspunsului pancreatic, nu doar despre starea bazală. Această variantă a OGTT-ului există de zeci de ani, este descrisă în ghidurile internaționale de cercetare endocrinologică și permite identificarea pacienților cu hiperinsulinemie postprandială pe fond de glicemie încă normală, exact tabloul descris de Kraft. Niciunul dintre aceste teste nu este complicat sau scump. Insulina à jeun este accesibilă ca preț în majoritatea laboratoarelor private, HOMA IR este un calcul aritmetic simplu, iar OGTT-ul cu insulină este disponibil pe scară largă. Nu există o barieră tehnică, doar una de practică curentă și de includere în panel-urile standard ale controalelor de rutină.

De ce contează diagnosticarea timpurie?

Pentru că insulinorezistența este reversibilă în stadiile timpurii. Această reversibilitate a fost demonstrată elegant în Studiul Finlandez de Prevenție a Diabetului (DPS), publicat de Tuomilehto și colaboratorii în NEJM în mai 2001, care a arătat la 522 de adulți cu intoleranță la glucoză că o intervenție de stil de viață cu țintă de scădere ponderală de cel puțin 5%, activitate fizică de minimum 30 de minute pe zi, reducerea grăsimilor totale sub 30% din energie, a grăsimilor saturate sub 10% și creșterea fibrelor peste 15g per 1000 kcal a redus riscul de progresie spre diabet zaharat cu 58%. Mai mult, niciunul dintre participanții care au atins patru sau cinci dintre cele cinci ținte ale intervenției nu a dezvoltat diabet pe parcursul studiului.

Diabetes Prevention Program (DPP) american, publicat de Knowler și colaboratorii în NEJM în 2002, a confirmat aceleași rezultate la 3.234 de participanți, demonstrând o reducere de 58% a incidenței diabetului prin intervenție de stil de viață cu țintă de scădere ponderală de cel puțin 7% și activitate fizică de minimum 150 de minute pe săptămână. Studiul chinez Da Qing, urmărit timp de 30 de ani și publicat în Lancet Diabetes & Endocrinology, a arătat că reducerea riscului se menține pe termen foarte lung, cu o scădere persistentă de 39% a incidenței diabetului în grupul cu intervenție de stil de viață chiar și la trei decenii după încheierea intervenției active. Aceste cifre sunt remarcabile prin consistența lor și prin durabilitatea efectului. Componentele intervenției nu sunt nici exotice, nici controversate. Sunt aceleași principii nutriționale și de mișcare promovate de toate ghidurile actuale, dar aplicate cu intenție și consecvență, sub îndrumarea unui specialist când este nevoie.

Ce se poate face, concret.

Primul pas este o discuție informată cu medicul curant sau cu un medic specialist endocrinolog despre includerea insulinei à jeun în următoarea evaluare de laborator, în special în prezența unor factori de risc cum ar fi istoricul familial de diabet, circumferința abdominală crescută, hipertensiunea arterială, dislipidemia, ficatul gras nealcoolic, sindromul ovarian polichistic, oboseala postprandială persistentă sau o creștere în greutate inexplicabilă. Calculul HOMA IR pe baza acestor două valori oferă o primă imagine. Pentru pacienții cu suspiciune mai mare, OGTT-ul cu insulină permite o caracterizare mai detaliată. Pentru pacienții care primesc un rezultat sugestiv de insulinorezistență, abordarea care este cel mai bine documentată științific este cea care țintește mecanismul, nu simptomele. Aceasta înseamnă reducerea aportului de carbohidrați rafinați și zaharuri adăugate, creșterea consumului de fibre solubile și insolubile, includerea proteinei adecvate la fiecare masă, antrenamentul de forță de cel puțin două ori pe săptămână plus o componentă aerobică zilnică, somnul de șapte până la opt ore consistente și gestionarea activă a stresului cronic. Toate aceste componente sunt susținute de RCT-uri și de meta-analize publicate în jurnale de prim rang. Insulinorezistența este unul dintre acele exemple în care medicina dispune de instrumentele de diagnostic și de intervenție, dar le folosește mai puțin decât ar putea. O recunoaștere mai sistematică a acestei ferestre de prevenție lungă de un deceniu ar putea însemna pentru un număr semnificativ de pacienți evitarea unui diagnostic care, odată stabilit, este mult mai greu de inversat.

Bibliografie:

Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment. Insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985, 28(7):412-419. PubMed 3899825

DeFronzo RA. From the Triumvirate to the Ominous Octet. A New Paradigm for the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes 2009, 58(4):773-795. PMC 2661582

Crofts CAP, Schofield G, Zinn C, Wheldon MC, Kraft J. Identifying hyperinsulinaemia in the absence of impaired glucose tolerance. An examination of the Kraft database. Diabetes Res Clin Pract 2016. PubMed 27344544

Crofts CAP et al. Postprandial insulin assay as the earliest biomarker for diagnosing pre-diabetes, type 2 diabetes and increased cardiovascular risk. World Journal of Diabetes 2017. PMC 5708305

Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al. Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle among Subjects with Impaired Glucose Tolerance. The Finnish Diabetes Prevention Study. NEJM 2001, 344:1343-1350. PubMed 11333990

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al. Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin. The DPP. NEJM 2002, 346:393-403. Articol NEJM

Gong Q, Zhang P, Wang J et al. Morbidity and mortality after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance. 30-year results of the Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Lancet Diabetes Endocrinol 2019. PubMed 30704950

Lee CG et al. Assessment HOMA as a predictor for new onset diabetes mellitus and diabetic complications in non-diabetic adults. KoGES prospective cohort study. 2023. PMC 10652621

Tang Q et al. Estimate of the HOMA-IR Cut-off Value for Identifying Subjects at Risk of Insulin Resistance Using a Machine Learning Approach. PMC 8631209

Freeman AM, Pennings N. Insulin Resistance. StatPearls 2023. NCBI Bookshelf NBK507839

Bornfeldt KE, Tabas I. Insulin Resistance, Hyperglycemia, and Atherosclerosis. Cell Metabolism. PMC 3217209