Mecanisme fiziopatologice în PANS/PANDAS #1

“Dacă copilul dumneavoastră are tulburare obsesiv compulsivă, ticuri sau o tulburare de alimentație, este posibil să aibă mai mult decât o afecțiune psihologică. PANS și PANDAS sunt afecțiuni medicale trecute cu vederea care pot duce la aceste schimbări în gândire și comportament. Din păcate, aceste afecțiuni neuroimune adesea nu sunt recunoscute și, deseori, poate dura ani și mai multe vizite la medic pentru ca acești copii să primească un diagnostic adecvat” – afirmă dr. Suruchi Chandra, specialist în Psihiatrie Integrativă. [62]

Acest articol este dedicat studenților și persoanelor care doresc să înceapă studiul mecanismelor fiziopatologice în PANS/PANDAS în vederea unui diagnostic și tratament adecvat.

Cuprins

1. PANS și PANDAS

2. Patogeneza PANS/PANDAS

3. Simptome neuropsihiatrice cu cauză infecțioasă

4. Anticorpi în PANDAS

5. Punerea în evidență a neuroinflamației

6. Mecanismele neuroinflamației

7. Rolul veziculelor extracelulare în neuroinflamație

8. Bibliografie

PANS și PANDAS

PANS (Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome) este un sindrom neuropsihiatric cu debut acut sau subacut, provocat de anumiți declanșatori infecțioși (bacterieni, virali, fungici) sau neinfecțioși (aditivi alimentari, substanțe toxice, stres psihologic). Afectează în principal copiii cu vârste cuprinse între 3 și 12 ani, dar se poate întâlni și la vârste mai mari.

La câteva zile sau săptămâni după o infecție (respiratorie sau digestivă), copilul prezintă o schimbare bruscă și dramatică a stării psihice. Ieri era bine, azi pare un alt copil. Pot apărea tulburări de aport alimentar de tip evitant/restrictiv, tulburări obsesiv-compulsive, anxietate, depresie, labilitate emoțională, accese de furie, modificări ale scrisului de mână, afectarea performanței școlare, urinare frecventă sau senzație urgentă de urinare. Uneori apar mișcări în timpul fazei de somn REM și este prezent reflexul glabelar. În cazuri mai grave apar halucinații și idei delirante.

PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infections) este un tip de PANS produs de streptococi de grup A. Se declanșează, de obicei, după o faringită streptococică sau scarlatină. Alături de simptomele descrise apar și ticuri. Deoarece ticurile pot apărea și la PANS, diagnosticul de PANDAS se bazează pe un test pozitiv de streptococ de grup A, pe analize de anticorpi (ASLO și anti-streptodornază) sau pe existența în trecutul apropiat a scarlatinei sau a unei faringite streptococice.

În SUA se estimează că 1 din 200 de copii are PANS/PANDAS. Un studiu arată că 25% din cazurile pediatrice de tulburare obsesiv-compulsivă și sindrom Tourette sunt, de fapt, PANDAS. [40][48]

Un studiu realizat la British Columbia Children’s Hospital arată că 52% dintre copiii cu tulburări de alimentație îndeplinesc condițiile pentru diagnosticul de PANS. [62][63]

Patogeneza PANS/PANDAS

Un studiu publicat în anul 2024 a constatat că pacienții cu PANS prezintă semne de activare imună și vasculopatie în timpul exacerbărilor simptomelor psihiatrice și au un risc crescut de a dezvolta artrită și alte boli autoimune comparativ cu populația pediatrică generală. Aceste descoperiri sugerează că PANS poate face parte dintr-o afecțiune inflamatorie multisistemică, mai degrabă decât să fie o tulburare psihiatrică sau neuroinflamatorie izolată. [35]

În sindromul de activare mastocitară (MCAS = Mast Cell Activation Syndrome), care se manifestă uneori chiar din copilărie, apar simptome neuropsihiatrice care se întâlnesc și în PANS/PANDAS: hipersensibilitate la lumină, sunete, mirosuri și durere, insomnie, ticuri, anxietate, depresie, manifestări obsesiv-compulsive, halucinații.

În PANS/PANDAS, după o infecție respiratorie, limfocitele Th17 activate de la nivelul mucoasei nazale migrează pe traiectul nervilor olfactivi și ajung în creier, în zona ganglionilor bazali. Aici, generarea de IL-17 activează microglia care produce, la rândul ei, citokine proinflamatorii care cresc inflamația. [40]

Ca o consecință a acestui fapt, bariera hematoencefalică este afectată și permite trecerea unor autoanticorpi care țintesc structuri neuronale. Autoanticorpii generați ca reacție la streptococii de grup A atacă interneuronii colinergici din ganglionii bazali și produc PANDAS.

De asemenea, în disbioza intestinală, LPS (lipopolizaharidele) provenite din bacteriile gram-negative intră în circulația sistemică și ajung la bariera hematoencefalică pe care o atacă și o permeabilizează. Astfel pot intra în creier citokine inflamatorii, monocite și neutrofile. [33]

Se cunoaște faptul că micotoxinele și unele radiații electromagnetice (cum sunt cele de la telefonia mobilă și wireless) contribuie la permeabilizarea barierei hematoencefalice. [4][20][46][66]

Simptome neuropsihiatrice cu cauză infecțioasă

Implicarea agenților infecțioși în patologia psihiatrică este cunoscută de mult timp.

În coreea Sydenham, produsă de streptococi de grup A, pe lângă tulburările motorii apar manifestări obsesiv-compulsive, hiperactivitate cu deficit de atenție, anxietate, tulburări afective și manifestări psihotice.

Treponema pallidum produce neurosifilis cu depresie, anxietate, manie, deficiențe cognitive, tulburări de personalitate și psihoză.[49]

Borrelia burgdorferi cauzează depresie, anxietate, tulburări de somn, disfuncții cognitive, psihoză. [45]

Bartonella spp. pot cauza psihoză. Un studiu publicat în 2021 a identificat Bartonella spp. în 65% dintr-un eșantion de pacienți cu schizofrenie și tulburare schizoafectivă și doar în 8% dintr-un eșantion de voluntari fără manifestări clinice. [31]

În infecția cu HIV apar tulburări cognitive, sindroame afective (depresie, episoade maniacale, hipomanie) și episoade psihotice (halucinații, delir). [42]

​Toxoplasma gondii – parazit intracelular – poate produce manifestări psihotice. Seropozitivitatea IgG este asociată cu niveluri crescute de NSE (neuron-specific enolase), care este un marker de afectare neuronală și IL-18, citokină proinflamatorie des întâlnită în schizofrenie. [2] [51]

Un studiu publicat în 2009 prezintă manifestările psihiatrice apărute după SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome), pe un interval de 4 ani: tulburare de stres posttraumatic (PTSD, 54.5%), depresie (39%), tulburare de panică (32.5%), tulburare obsesiv-compulsivă (OCD, 15.6%).[29]

În 2023 a fost publicată o meta-analiză care prezintă manifestările psihiatrice în long COVID. Cele mai comune manifestări au fost: anxietatea, depresia, tulburarea de stres posttraumatic, tulburările de somn și deficiențele cognitive. [56]

Anticorpi în PANDAS

Un studiu din 2021 a pus în evidență faptul că anticorpii de la copii cu PANDAS se leagă de interneuronii colinergici striatali și le afectează funcționarea. [52]

Distrugerea experimentală a acestor interneuroni la șoarece produce comportament repetitiv.

Serul obținut după tratamentul cu imunoglobuline intravenoase (IVIG) prezintă o legare redusă a anticorpilor cu acești neuroni, fapt care se corelează cu atenuarea simptomelor.

Un studiu a pus în evidență anticorpi contra unor structuri ale ganglionilor bazali în 64% din 22 pacienți cu PANDAS, comparativ cu 9% din 22 de pacienți cu infecție streptococică necomplicată (fără PANDAS). Autoanticorpi anti-neuronali în PANS/PANDAS au fost găsiți pentru tubulin, lysoganglioside GM1 și receptori de dopamină. [33]

Transferul la șoareci al anticorpilor extrași din serurile copiilor cu PANDAS a interferat cu activitatea proteinei CAMKII (Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II), ducând la o creștere a nivelului proteic. CaMKII este o proteină multifactorială implicată în principal în controlul comportamentului, mecanismele de învățare și memorie, dezvoltarea neuronală, excitabilitatea corticală, sinteza și eliberarea neurotransmițătorilor. Activitatea sa este strict legată de nivelurile intracelulare și extracelulare de calciu, iar un nivel crescut al CAMKII a fost asociat cu ticuri și/sau manifestări obsesiv compulsive în modele murine. În mod specific, șoarecii tratați cu ser PANDAS au prezentat niveluri crescute de CAMKII, cu o creștere a activității tirozin hidroxilazei și a eliberării de dopamină. Această semnalizare perturbată a condus la debutul simptomelor neuropsihiatrice în modelele animale. [5]

Punerea în evidență a neuroinflamației

Un studiu de caz publicat în 1996, pune în evidență legătura dintre dimensiunea ganglionilor bazali și severitatea simptomelor la un adolescent cu agravare a manifestărilor obsesiv-compulsive după o infecție cu streptococi de grup A. Tratamentul prin plasmafereză a dus la o rapidă scădere a dimensiunilor ganglionilor bazali, concomitent cu o descreștere a severității manifestărilor. [21]

În anul 2015 a fost publicat un studiu realizat de un grup de specialiști de la Children’s Hospital of Michigan, Detroit Medical Center. S-a aplicat scanarea PET cu 11C-[R]-PK11195 pentru a evalua neuroinflamația la nivelul ganglionilor bazali și talamusului la copii cu diagnostic clinic de PANDAS și la copii cu sindrom Tourette. S-a calculat potențialul de legare cu receptorul TSPO, ca indicator al activării microgliei. La grupul de copii cu PANDAS, s-a pus în evidență inflamația nucleului caudat și a nucleului lentiform. La grupul de copii cu sindrom Tourette, s-a pus în evidență doar inflamația nucleului caudat. [28]

La copiii cu PANS s-a pus în evidență în anul 2020 o difusivitate mai mare a apei în anumite structuri cerebrale din materia cenușie profundă, inclusiv talamusul, ganglionii bazali și amigdala. [57]

Mecanismele neuroinflamației

După cum știm, microglia are un rol central în neuroinflamație. La scurt timp după descoperirea microgliei de către Franz Nissl în 1899, Pío del Río Hortega a arătat că aceasta are capacitate de fagocitoză, însă ideea nu a fost agreată în epocă, fapt care a întârziat cercetarea. În acord cu Hortega, microglia se poate afla în două stări: de repaus (resting) și activată. La ora actuală se cunoaște faptul că prima stare nu este chiar de repaus, ci de supraveghere a mediului cu scopul menținerii homeostaziei. Atunci când microglia detectează o substanță interpretată ca fiind străină sau indicând o afectare, ea intră în stare activată. Rolul ei este să declanșeze un răspuns inflamator, pentru protecția sistemului nervos central. Neuroinflamația, desi este un factor de protecție, poate deveni vătămătoare atunci când este prelungită sau necontrolată, ducând la afectare celulară. [11]

Ulterior au fost descoperite două moduri de activare: M1 (proinflamatoare) și M2 (antiinflamatoare). Sub acțiunea LPS, IFNγ, IL-17 și TNF-α, microglia se polarizează spre fenotipul M1 și produce citokine proinflamatorii ca IL-1α/β, IL-6, IL-12, IL-23, TNF-α, iNOS. Sub influența stimulilor antiinflamatori IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β și glucocorticoizi, se polarizează în fenotipul M2 și determină rezoluția inflamației. În acest mod de activare produce Arg-1, IGF-1, Ym-1, FIZZ1. [43]

Totuși și această paradigmă M1/M2 reprezintă o simplificare a situației reale. Studii recente arată că există un continuum de stări activate. [55]

Un studiu publicat în 2015 arată că doar 40% din cazurile de PANS au avut un debut brusc. [17]

Aceasta se poate explica prin particularitățile fiecărui organism și prin faptul că neuroinflamația trece prin mai multe etape. Modelul agresiunii în două etape (two-hit model) propune o activare a microgliei în două etape.

Expunerea microgliei la stimuli inflamatori determină schimbări pe termen lung, care o fac să fie mai reactivă la stimuli viitori. Este o alertare a microgliei (microglial priming). Acesta este un fenomen asemănător memoriei celulelor imunitare periferice (forma adaptativă a imunității înnăscute sau imunitatea antrenată). Stimulul inițial poate fi o boală sistemică sau o infecție cu sau fără implicarea clinică a sistemului nervos central. Microglia alertată răspunde puternic la o nouă agresiune, generând neuroinflamația. [22]

De exemplu, după o infecție respiratorie, un copil de 3 ani nu mai vrea să bea din cană, ci doar cu lingurița. După mai multe luni, situația revine la normal. După 5 ani, două infecții respiratorii consecutive declanșează PANS.

Alt exemplu. La un copil de 2 ani încep să apară ușoare manifestări neuropsihice după o infecție respiratorie. La vârsta de 6 ani, apare PANDAS după scarlatină.

Evident, sunt importante și alte particularități ale copilului, cum ar fi predispoziții genetice, faptul că s-a născut cu hiperactivitate a amigdalei, o disbioză intestinală sau faptul că nu a stat suficient la soare o lungă perioadă, cum s-a înâmplat în pandemie.

Rolul veziculelor extracelulare în neuroinflamație

Veziculele extracelulare (EVs) servesc drept mediatori cheie ai comunicării intercelulare în sistemul nervos central, transportând molecule bioactive precum proteine, lipide și ARN care propagă semnale neuroinflamatorii.

Schema neuroinflamației mediate de EVs: Microglia eliberează EVs proinflamatorii conținând IL-1β/TNF-α, preluate de astrocite/neuroni, ducând la destrămarea barierei hematoencefalice și amplificarea citokinelor proinflamatorii .

EVs se formează prin căi distincte: exozomii (30-150 nm) provin din fuziunea corpilor multiveziculari cu membrana plasmatică, în timp ce ectozomii (100-1000 nm) se formează prin înmugurire directă de pe suprafața celulară.

Microglia și astrocitele, surse primare în neuroinflamație, eliberează EVs cu conținut proinflamator, cum ar fi IL-1β, TNF-α și microRNA, în timpul activării.

EVs traversează bariera hemato-encefalică, permițând semnalizarea bidirecțională SNC-periferie și amplificând inflamația prin livrarea de citokine și metaloproteinaze care perturbă joncțiunile strânse endoteliale.

EVs proinflamatorii activează microglia spre fenotipul M1, promovând furtuni de citokine, în timp ce EVs antiinflamatorii (de exemplu, din MSC =  Mesenchymal Stem Cells) induc trecerea spre M2. [39]

Bibliografie

1. Akinosoglou K, Tzivaki I, Marangos M. Covid-19 vaccine and autoimmunity: awakening the sleeping dragon. Clin Immunol. 2021; 226:108721.

2. Andreou D, Steen NE, Mørch-Johnsen L, Jørgensen KN, Wortinger LA, Barth C, Szabo A, O’Connell KS, Lekva T, Hjell G, Johansen IT, Ormerod MBEG, Haukvik UK, Aukrust P, Djurovic S, Yolken RH, Andreassen OA, Ueland T, Agartz I. Toxoplasma gondii infection associated with inflammasome activation and neuronal injury. Sci Rep. 2024 Mar 4;14(1):5327. doi: 10.1038/s41598-024-55887-9. PMID: 38438515; PMCID: PMC10912117.

3. Aydin IH, Takçi E, Kadioğlu HH, Kayaoğlu CR, Tüzün Y, The variations of lenticulostriate arteries in the middle cerebral artery aneurysms. Acta Neurochir (Wien). 1996;138(5):555-9. doi: 10.1007/BF01411176. PMID: 8800331.

4. Behrens M, Hüwel S, Galla H-J, Humpf H-U (2015) Blood-Brain Barrier Effects of the Fusarium Mycotoxins Deoxynivalenol, 3 Acetyldeoxynivalenol, and Moniliformin and Their Transfer to the Brain. PLoS ONE 10(11): e0143640. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0143640.

5. La Bella S, Scorrano G, Rinaldi M, Di Ludovico A, Mainieri F, Attanasi M, Spalice A, Chiarelli F, Breda L. Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS): Myth or Reality? The State of the Art on a Controversial Disease. Microorganisms. 2023; 11(10):2549. https://doi.org/10.3390/microorganisms11102549

6. La Bella, S., Attanasi, M., Di Ludovico, A., Scorrano, G., Mainieri, F., Ciarelli, F., Lauriola, F., Silvestrini, L., Girlando, V., Chiarelli, F., & Breda, L. (2023). Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS) Syndrome: A 10-Year Retrospective Cohort Study in an Italian Centre of Pediatric Rheumatology. Microorganisms, 12.

7. Bérubé MD, Blais N, Lanthier S. Neurologic manifestations of Henoch-Schönlein purpura. Handb Clin Neurol. 2014;120:1101-11. doi: 10.1016/B978-0-7020-4087-0.00074-7. PMID: 24365374.

8. Bratman, G. N., Hamilton, J. B., & Daily, G. C., The impacts of nature experience on human cognitive function and mental health. Annual Review of Psychology, 2015, 66, 537-563.

9. Castañeda S, Quiroga-Colina P, Floranes P, Uriarte-Ecenarro M, Valero-Martínez C, Vicente-Rabaneda EF, González-Gay MA. IgA Vasculitis (Henoch-Schönlein Purpura): An Update on Treatment. J Clin Med. 2024 Nov 4;13(21):6621. doi: 10.3390/jcm13216621. PMID: 39518760; PMCID: PMC11546386.

10. Catalano G, Houston SH, Catalano MC, Butera AS, Jennings SM, Hakala SM, Burrows SL, Hickey MG, Duss CV, Skelton DN, Laliotis GJ. Anxiety and depression in hospitalized patients in resistant organism isolation. South Med J. 2003 Feb;96(2):141-5. doi: 10.1097/01.SMJ.0000050683.36014.2E. PMID: 12630637.

11. Cherry JD, Olschowka JA, O’Banion MK. Neuroinflammation and M2 microglia: the good, the bad, and the inflamed. J Neuroinflammation. 2014 Jun 3;11:98. doi: 10.1186/1742-2094-11-98. PMID: 24889886; PMCID: PMC4060849.

12. Cui, G., Jun, S., Jin, X. et al. Concurrent activation of striatal direct and indirect pathways during action initiation. Nature 494, 238–242 (2013). https://doi.org/10.1038/nature11846.

13. Digitale E, Brain-scan abnormalities found in children with PANS, https://med.stanford.edu/news/all-news/2020/05/brain-scan-abnormalities-found-in-children-with-pans.html.

14. Esnafoglu E, Cırrık S, Ayyıldı S, Erdil A, Increased Serum Zonulin Levels as an Intestinal Permeability Marker in Autistic Subjects. The Journal of Pediatrics, Volume 188, 2017, 240 – 244, https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2017.04.004

15. Etemadifar M, Abtahi S-H, Abtahi S-M, Case Report. Hemiballismus, Hyperphagia, and Behavioral Changes following Subthalamic Infarct. Case Reports in Medicine Volume 2012, Article ID 768580, doi:10.1155/2012/768580.

16. Frankovich J, Swedo S, Murphy T, Dale R, Agalliu D, Williams K, Daines M, Hornig M, Chugani H, Sanger T, Muscal E, Pasternack M, Cooperstock M, Gans H, Zhang Y, Cunningham M, Bernstein G, Bromberg R, Willett T, Brown K, Farhadian B, Chang K, Geller D, Hernandez J, Sherr J, Shaw R, Latimer E, Leckman J, Thienemann M, Clinical Management of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Part II—Use of Immunomodulatory Therapies. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, Volume 27, Number 7, 2017 Mary Ann Liebert, Inc.Pp. 574–593DOI: 10.1089/cap.2016.0148574.

17. Frankovich J, Thienemann M, Pearlstein J, Crable A, Brown K, Chang K, Multidisciplinary Clinic Dedicated to Treating Youth with Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Presenting Characteristics of the First 47 Consecutive Patients. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, Volume 25, Issue 1, February 2015, Pages 38-47 Mary Ann Liebert, Inc. https://doi.org/10.1089/cap.2014.0081.

18. Freiberg, C, Dotan, A, Arnheim, D et al. Investigating the association between SARS-CoV-2 infection, COVID-19 vaccination, and autoimmune diseases in a pediatric population: a comprehensive analysis. Pediatr Rheumatol 23, 52 (2025). https://doi.org/10.1186/s12969-025-01093-4.

19. Gagliano A, Carta A, Tanca M, Sotgiu S, Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Current Perspectives. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2023:19 1221–1250.

20. Gao P, Chen Q, Hu J, Lin Y, Lin J, Guo Q, Yue H, Zhou Y, Zeng L, Li J, Ding G, Guo G. Effect of ultrawideband electromagnetic pulses on bloodbrain barrier permeability in rats. Mol Med Rep. 2020 Oct;22(4):2775-2782. doi: 10.3892/mmr.2020.11382. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32945403; PMCID: PMC7453585.

21. Giedd J, et al. Case Study: Acute Basal Ganglia Enlargement and Obsessive-Compulsive Symptoms in an Adolescent Boy. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, Volume 35, Issue 7, 913 – 915.

22. Haley M, Brough D, Quintin J, Allan S. Microglial Priming as Trained Immunity in the Brain. Neuroscience, 2019, 405, pp.47-54. 10.1016/j.neuroscience.2017.12.039. pasteur-02873942.

23. Haruwaka, K., Ikegami, A., Tachibana, Y. et al. Dual microglia effects on blood brain barrier permeability induced by systemic inflammation. Nat Commun 10, 5816 (2019). https://doi.org/10.1038/s41467-019-13812-z.

24. Huber JD, Witt KA, Hom S, Egleton RD, Mark KS, Davis TP, Inflammatory pain alters blood-brain barrier permeability and tight junctional protein expression. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 2001;280:H1241–H1248. PubMed: 11179069.

25. Huey E, Zahn R, Krueger F, Moll J, Kapogiannis D, Wassermann E, Grafman J, A Psychological and Neuroanatomical Model of Obsessive-Compulsive Disorder. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2008, 20(4): 390–408. doi:10.1176/appi.neuropsych.20.4.390.

26. Juncu V., Variabilitatea arterelor lenticulostriate şi importanţa lor clinică. Analele Ştiinţifice ale USMF „N. Testemiţanu” Nr. 1(12) / 2011 / ISSN 1857-1719, https://ibn.idsi.md/ru/vizualizare_articol/16039.

27. Kaur A , Chopra K , Kaur I , Rishi P, Salmonella Strain Specificity Determines Post-typhoid Central Nervous System Complications: Intervention by Lactiplantibacillus plantarum at Gut-Brain Axis. Frontiers in Microbiology Volume 11 – 2020, doi: 10.3389/fmicb.2020.01568.

28. Kumar A, Williams MT, Chugani HT. Evaluation of Basal Ganglia and Thalamic Inflammation in Children With Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcal Infection and Tourette Syndrome: A Positron Emission Tomographic (PET) Study Using 11C-[R]-PK11195. Journal of Child Neurology. 2014;30(6):749-756. doi:10.1177/0883073814543303.

29. Lam M., Wing Y. Mental Morbidities and Chronic Fatigue in Severe Acute Respiratory Syndrome Survivors: Long-term Follow-up. Arch Intern Med Published Online: 2009;169;(22):2142-2147. doi:10.1001/archinternmed.2009.384.

30. LaRusso MD, Abadia CE. Symptom flares after COVID-19 infection versus vaccination among youth with PANS/PANDAS. Allergy Asthma Proc. 2023 Sep 1;44(5):361-367. doi: 10.2500/aap.2023.44.230049. PMID: 37641227; PMCID: PMC10476495.

31. Lashnits E, Maggi R, Jarskog F, Bradley J, Breitschwerdt E, Frohlich F, Schizophrenia and Bartonella spp. Infection: A Pilot Case–Control Study.Vector-Borne and Zoonotic diseases, 2021, vol. 21, No. 6. https://doi.org/10.1089/vbz.2020.272.

32. Leon M, Jaba I, Cozma C, Albu E, Bahnea R, Mungiu O, Rezoluția inflamației – implicații farmacologice. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat., Iaşi – 2011 – vol. 115, nr. 2.

33. Leonardi L , Perna C , Bernabei I , Fiore M, Ma M , Frankovich J , Tarani L, Spalice A, Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) and Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS): Immunological Features Underpinning Controversial Entities. Children 2024, 11, 1043. https://doi.org/10.3390/ children11091043.

34. Lopez-Castejon G, Brough D, Understanding the mechanism of IL-1b secretion. Cytokine & Growth Factor Reviews, Volume 22, Issue 4, 2011, 189-195, ISSN 1359-6101, https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2011.10.001.

35. Ma M, Masterson EE, Gao J, et al. Development of Autoimmune Diseases Among Children With Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome. JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2421688. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.21688.

36. Madokoro Y, Inoue H, Fujioka T, Mizuno M, Oomura M, Matsukawa N., [A case of unilateral chorea associated with cortical infarction with transient cortical and striatal hyperperfusion]. Rinsho Shinkeigaku. 2025 Apr 25;65(4):290-293. Japanese. doi: 10.5692/clinicalneurol.cn-002037. Epub 2025 Mar 22. PMID: 40128926.

37. Matera M, Biagioli V, Illiceto MT, Palazzi CM, Cavecchia I, Manzi A, Lugli S, Pennazzi L, Meocci M, Pedaci FA and Bertuccioli A (2025) Pediatric acute-onset neuropsychiatric syndromes and the gut-oral-brain axis: a narrative review of emerging microbiome-immune interactions and therapeutic perspectives. Front. Immunol. 16:1726630. doi: 10.3389/fimmu.2025.1726630

38. McKim, D., Weber, M., Niraula, A. et al. Microglial recruitment of IL-1β-producing monocytes to brain endothelium causes stress-induced anxiety. Mol Psychiatry 23, 1421–1431 (2018). https://doi.org/10.1038/mp.2017.64.

39. Oberholster L, Du Pasquier R, Mathias A, Exploring the role of brain-derived extracellular vesicles in viral infections: from pathological insights to biomarker potential. Front. Cell. Infect. Microbiol., 03 June 2024.Sec. Virus and Host

 https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1423394.

40. Platt, MP, Bolding KA, Wayne C, Chaudhry S, Cutforth T, Franks K, Agalliu D, Th17 lymphocytes drive vascular and neuronal deficits in a mouse model of postinfectious autoimmune encephalitis. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 117 (12) 67086716, https://doi.org/10.1073/pnas.1911097117 (2020).

41. Ramdani Y, Largeau B, Jonville-BeraA-P , Maillot F, Audemard-Verger A, COVID-19 Vaccination as a Trigger of IgA Vasculitis: A Global Pharmacovigilance Study. The Journal of Rheumatology Apr 2023, 50 (4) 564-567; DOI: 10.3899/jrheum.220629.

42. Robertson KR, Hall CD. Human immunodeficiency virus-related cognitive impairment and the acquired immunodeficiency syndrome dementia complex. Semin Neurol. 1992 Mar;12(1):18-27. doi: 10.1055/s-2008-1041153. PMID: 1615236.

43. Salvi V, Sozio F, Sozzani S, Del Prete A. Role of Atypical Chemokine Receptors in Microglial Activation and Polarization. Front Aging Neurosci. 2017 May 26;9:148. doi: 10.3389/fnagi.2017.00148. PMID: 28603493; PMCID: PMC5445112.

44. Schiro G, Shaik S, Laubitz D, Daines M, Rice S, Ghishan F, Kiela P. Gut microbiome alterations in Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections (PANDAS) suggests variation in the gut-brain axis and gut metabolic potential. Physiology, 2024 39:S1.

45. Šegždaitė G, Aliukonytė O, Pociūtė K. Neuropsychiatric Manifestations of Lyme Disease: A Literature Review of Psychiatric and Cognitive Impacts. Acta Med Litu. 2025;32(1):6-21. doi: 10.15388/Amed.2025.32.1.17. Epub 2025 Feb 18. PMID: 40641539; PMCID: PMC12239190.

46. Shabani F, Jadidi M, Esmaili M H, Sameni H R, Nazari H. Detrimental Effect of Mobile Phone Electromagnetic Field on Permeability of Blood-Brain Barrier. Middle East J Rehabil Health Stud.2020;7(3):e103714.https://doi.org/10.5812/mejrh.103714.

47. Solak H, Akkuş M, Avşar P,  Relationship between serum oxidative stress and blood brain barrier parameters in patients with major depression. Journal of Psychiatric Research 2025, 190 , 25-31, https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2025.07.023.

48. Swedo S et al., Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: Clinical description of the first 50 cases. Am. J. Psychiatry 155,264–271 (1998).

49. Taki El-Din Z, Iqbal H, Sharma A. Neurosyphilis-Induced Psychosis: A Unique Presentation of Syphilis With a Primary Psychiatric Manifestation. Cureus. 2023 Mar 13;15(3):e36080. doi: 10.7759/cureus.36080. PMID: 37056519; PMCID: PMC10094745.

50. Trifiletti R, Lachman HM, Manusama O, Zheng D, Spalice A, Chiurazzi P, et al. Identification of ultra-rare genetic variants in pediatric acute onset neuropsychiatric syndrome (PANS) by exome and whole genome sequencing. Sci Rep. (2022) 12:11106. doi: 10.1038/s41598-022-15279-3.

51. Wedervang-Resell K, Friis S, Lonning V, Smelror R, Johannessen C, Reponen E, Lyngstad S, Increased interleukin 18 activity in adolescents with early-onset psychosis is associated with cortisol and depressive symptoms. Psychoneuroendocrinology, Volume 112, 2020, 104513, ISSN 0306-4530, https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2019.104513.

52. Xu J, Liu R-J, Fahey S, Frick L, Leckman J, Vaccarino F, Duman R, Williams K, Swedo S, Pittenger C, Antibodies From Children With PANDAS Bind Specifically to Striatal Cholinergic Interneurons and Alter Their Activity. American Journal of Psychiatry,  2021 178:48–64. doi: 10.1176/appi.ajp.2020.19070698.

53. Xu J, Frankovich J, Liu RJ, Thienemann M, Silverman M, Farhadian B, Willett T, Manko C, Columbo L, Leibold C, Vaccarino FM, Che A, Pittenger C. Elevated antibody binding to striatal cholinergic interneurons in patients with pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome. Brain Behav Immun. 2024 Nov;122:241-255. doi: 10.1016/j.bbi.2024.07.044. Epub 2024 Jul 30. PMID: 39084540; PMCID: PMC11569416.

54. Xu X, Wu X, Zhu C, Zhang R, Jiaerken Y, Wang S, Hong H, Yu W, Li K, Zeng Q, Luo X, Yu X, Sun J, Zhang M and Huang P, Characterization of Lenticulostriate Arteries and Its Associations With Vascular Risk Factors in Community-Dwelling Elderly. Front. Aging Neurosci. 13:685571. doi: 10.3389/fnagi.2021.685571.

55. Yoon C-S. Natural Products in the Treatment of Neuroinflammation at Microglia: Recent Trend and Features. Cells. 2025; 14(8):571. https://doi.org/10.3390/cells14080571

56. Zakia H, Pradana K, Iskandar S (2023) Risk factors for psychiatric symptoms in patients with long COVID: A systematic review. PLoS ONE 18(4): e0284075. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0284075.

57. Zheng J, Frankovich J, McKenna ES, Rowe NC, MacEachern SJ, Ng NN, Tam LT, Moon PK, Gao J, Thienemann M, Forkert ND, Yeom KW. Association of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome With Microstructural Differences in Brain Regions Detected via Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging. JAMA Netw Open. 2020 May 1;3(5):e204063. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.4063. PMID: 32364596; PMCID: PMC7199120.

58. https://altheahealthandwellness.com/2022/03/08/pans-pandas-total-toxic-load-and-the-multifactorial-disease-model/

59. https://bettermedicine.ro/despre-pans-si-pandas-neuroinflamatii-cu-debut-brusc-la-copii

60. https://brainfoodnutrition.co.uk/nutritional-support-for-pans-and-pandas-how-diet-supplements-and-gut-health-can-help/

61. https://brainimmune.com/autoimmunity-inflammation-pans-pandas/

62. https://chandramd.com/pans-pandas-diagnosis/

63. https://chandramd.com/wp-content/uploads/2021/11/Aman-Marya-Poster.pdf

64. https://www.cidrap.umn.edu/covid-19/meta-analysis-reveals-wide-range-persistent-long-covid-psychiatric-symptoms

65. https://drroseann.com/podcast/magnesium-and-pans-pandas-with-dr-darin-ingels/

66. https://ehtrust.org/wi-fi-wireless-radio-frequency-radiation-can-damage-the-blood-brain-barrier/

67. https://enviroproz.com/blog/the-effects-of-indoor-mold-on-children-with-pans-or-pandas/

68. https://fullyfunctional.com/blog/why-you-must-look-for-and-treat-mold-exposure-in-patients-with-pans-or-pandas/

69. https://gumc.georgetown.edu/news-release/resveratrol-appears-to-restore-blood-brain-barrier-integrity-in-alzheimers-disease/

70. https://pandasnetwork.org/pandas-and-covid-19/

71. https://www.pandasppn.org/research-library/metabolomic-characterization/

72. https://www.pandasppn.org/nsaid/

73. https://www.pandasppn.org/flowchart/#treat

74. https://www.thepandasdocs.com/

75. Treatment of Children with PANDAS PANS in Large Cohort of Italian Children | Fernanda Falcini, MD, PANDAS Network Official, https://www.youtube.com/watch?v=GLRwjbmTSio