Interviu cu Dr. Volodymyr Stefanyshyn

1. Pentru început, ne puteți spune câteva lucruri despre dumneavoastră, despre pregătirea medicală și activitatea actuală și despre cum ați ajuns să tratați copii cu PANS/PANDAS și alte afecțiuni neuroimune?

Răspuns:

Sunt neurolog și medic genetician, fondator al Clinicii Vivere și președinte al Asociației de Neuroimunologie din Ucraina. Principalele mele domenii profesionale sunt neuroimunologia, genetica și diagnosticarea și tratarea afecțiunilor neurologice și de neurodezvoltare complexe la copii.

Am absolvit Academia Medicală de Stat din Dnipropetrovsk și m-am format inițial în medicină internă. Ulterior, am urmat specializări suplimentare în neurologie, organizarea și managementul serviciilor de sănătate și genetică medicală.

La începutul carierei mele, am lucrat în principal cu copii cu afecțiuni organice ale sistemului nervos central, întârzieri în dezvoltarea psihomotorie și alte afecțiuni neurologice complexe.

În acea perioadă, am început să observ o tendință care mi-a influențat semnificativ parcursul profesional ulterior. Vedeam o creștere treptată a numărului de copii diagnosticați cu tulburare de spectru autist. Acest lucru m-a condus la o întrebare fundamentală: de ce se întâmpla asta?

Am vrut să înțeleg mecanismele biologice care stau la baza acestor tulburări — de ce unii copii prezintă o dezvoltare atipică de la început, în timp ce alții se dezvoltă inițial conform așteptărilor pentru vârsta lor, dar ulterior pierd abilități deja dobândite.

Am devenit deosebit de interesat de rolul sistemului imunitar în dezvoltarea și funcționarea creierului. Am început să studiez mai profund relațiile dintre bolile infecțioase, răspunsurile autoimune, neuroinflamație, susceptibilitatea genetică și tulburările de neurodezvoltare.

Astfel, în urmă cu mai bine de zece ani, neuroimunologia a devenit unul dintre principalele domenii ale activității mele clinice și științifice.

În timp, copiii cu PANS/PANDAS au ajuns să reprezinte o parte importantă a practicii mele. Am observat cazuri în care infecțiile erau urmate de schimbări comportamentale și neurologice bruște, uneori dramatice: ticuri, simptome obsesiv-compulsive, anxietate severă, agresivitate, tulburări de somn, enurezis, restricționarea alimentației sau regresul unor abilități anterior dobândite.

Aceste cazuri erau deosebit de dificile la copiii care aveau deja un diagnostic de autism. Simptomele noi erau adesea atribuite tulburării de neurodezvoltare preexistente, deși debutul lor brusc și evoluția clinică justificau investigații suplimentare.

Acest lucru mi-a întărit convingerea că înțelegerea afecțiunilor neurologice și neuropsihiatrice complexe necesită o abordare integrată, care să combine neurologia, imunologia, genetica, bolile infecțioase și medicina metabolică.

Astăzi, o proporție semnificativă a practicii mele clinice implică copii cu autism, regres în dezvoltare, epilepsie, PANS/PANDAS și alte afecțiuni complexe. Lucrăm cu pacienți din Ucraina și din multe alte țări și, în fiecare caz, încercăm să nu ne oprim la o etichetă diagnostică, ci să investigăm cât mai profund mecanismele posibile care stau la baza stării copilului.

Filosofia mea profesională este că diagnosticul nu reprezintă sfârșitul procesului diagnostic, ci începutul înțelegerii mecanismelor bolii. Acest principiu mi-a ghidat activitatea de mai bine de un deceniu.

2. De cât timp lucrați cu acești copii, aproximativ câți pacienți cu PANS/PANDAS ați evaluat și din ce țări provin pacienții dumneavoastră? Ați lucrat și cu un număr semnificativ de copii din România?

Răspuns:

Mă ocup de diagnosticarea și tratarea copiilor cu PANS/PANDAS de aproximativ zece ani. În această perioadă, clinica noastră a acumulat o experiență clinică substanțială.

În total, în practica noastră au fost evaluați aproximativ 11.000 de copii cu diverse afecțiuni neurologice, de neurodezvoltare, genetice și neuroimune. Dintre aceștia, aproximativ 2.000 au avut PANS/PANDAS.

Activitatea noastră clinică este acum internațională. Ne-au consultat familii din peste 40 de țări. Lucrăm deosebit de activ cu pacienți din Ucraina și din alte țări europene, inclusiv România.

Recent, numărul copiilor din România care ajung la noi a crescut considerabil. Vedem atât prezentări clasice de PANS/PANDAS, cu debut acut, cât și situații mai complexe, în care anomaliile neuroimune coexistă cu autismul, întârzierea în dezvoltare, epilepsia sau alte afecțiuni neurologice.

Una dintre cele mai interesante observații din anii de practică internațională a fost variația aparentă a potențialilor factori declanșatori ai bolii între copiii din diferite țări și populații.

Observăm că spectrul agenților infecțioși, tiparele anomaliilor imunitare și manifestările clinice pot diferi în funcție de zona geografică din care provine pacientul. Acest lucru poate reflecta diferențe între agenții infecțioși aflați în circulație, susceptibilitatea genetică, condițiile de mediu și alți factori.

Totuși, este important să subliniem că acestea sunt, în prezent, observații clinice care necesită validare științifică suplimentară. Naționalitatea, în sine, nu determină mecanismul bolii.

Numărul mare de pacienți și caracterul internațional al practicii noastre ne permit să comparăm diferite fenotipuri clinice, să analizăm potențialii factori declanșatori și să continuăm să perfecționăm abordările individualizate de diagnostic și tratament.

Pentru mine, este esențial să reținem că PANS/PANDAS este, în primul rând, un diagnostic clinic care necesită un diagnostic diferențial atent. Nu orice copil cu autism, ticuri sau manifestări comportamentale anormale are o afecțiune neuroimună.

Obiectivul nostru principal este să stabilim dacă există un proces imun patologic la un anumit copil, să identificăm posibilii factori declanșatori și să elaborăm o strategie terapeutică personalizată, cât mai bine justificată.

3. Ce rezultate ați observat în practica dumneavoastră clinică? Cât de des vedeți ameliorări substanțiale sau remisiune și ce pare să diferențieze copiii care răspund foarte bine de cei cu forme mai dificile sau refractare?

Răspuns:

Rezultatele variază considerabil.

Există copii la care identificarea și tratarea adecvată a factorului declanșator relevant sunt urmate de o ameliorare substanțială, uneori apropiată de revenirea completă la nivelul de funcționare de dinaintea bolii. Există însă și cazuri mult mai complexe, care implică ani de boală, exacerbări recurente și multiple mecanisme patologice suprapuse.

Cele mai bune răspunsuri sunt observate mai frecvent atunci când debutul bolii este clar definit, poate fi identificat un potențial factor declanșator, iar tratamentul este început relativ devreme.

Cazurile refractare sunt adesea mai complexe nu din cauza unui singur factor, ci a unei combinații între susceptibilitatea genetică, dereglarea imunitară, infecțiile recurente, neuroinflamația persistentă și o tulburare de neurodezvoltare preexistentă.

Prin urmare, obiectivul meu nu este doar să atribui unui copil eticheta de PANS, ci să înțeleg mecanismele care întrețin boala la acel copil.

4. Din perspectivă medicală, cum înțelegeți PANS/PANDAS? Unde îl situați în raport cu neuroinflamația, autoimunitatea și encefalita sau encefalopatia autoimună?

Răspuns:

Consider PANS/PANDAS, în primul rând, un sindrom clinic, și nu o singură boală omogenă din punct de vedere etiologic.

PANDAS este un concept mai restrâns, care presupune o asociere cu infecția streptococică. PANS este un sindrom mai larg, în care potențialii factori declanșatori pot include diverși factori infecțioși și neinfecțioși.

La un subgrup de copii, consider că un răspuns imun patologic, care implică neuroinflamație și perturbarea funcțională a rețelelor neuronale, poate reprezenta un mecanism important.

În același timp, nu consider că PANS trebuie echivalat automat cu encefalita autoimună. Acestea reprezintă un spectru de afecțiuni distincte din punct de vedere clinic și fiziopatologic. La unii pacienți pot exista mecanisme care se suprapun, însă criteriile de diagnostic pentru encefalita autoimună clasică sunt considerabil mai stricte.

5. Ce credeți că se întâmplă, de fapt, în creierul unui copil cu PANS/PANDAS și de ce sunt considerați atât de importanți ganglionii bazali în simptome precum TOC, ticurile, anomaliile motorii, schimbările comportamentale și dificultățile cognitive?

Răspuns:

Una dintre principalele ipoteze este că un anumit factor declanșator imun inițiază un răspuns imun patologic, care poate afecta ulterior funcționarea rețelelor neuronale.

Circuitele cortico-striato-talamo-corticale și ganglionii bazali prezintă un interes deosebit. Aceste structuri sunt implicate nu doar în controlul motor, ci și în comportament, formarea obiceiurilor, motivație și simptomele obsesiv-compulsive.

Disfuncția acestor rețele ar putea, teoretic, să explice de ce același copil poate dezvolta simultan ticuri, TOC, fenomene motorii anormale, labilitate emoțională și modificări cognitive.

Totuși, este important să recunoaștem că încă nu avem un singur mecanism demonstrat care să poată explica fiecare caz de PANS.

6. Ce relație observați între PANS/PANDAS și autism? Cât de des le vedeți la același copil? Le considerați, în general, afecțiuni separate care pot coexista sau observați și un subgrup de copii la care un proces neuroimun poate influența semnificativ dezvoltarea și tabloul neuropsihiatric?

Răspuns:

Aceasta este una dintre cele mai importante teme din practica mea clinică, deoarece o proporție semnificativă a pacienților noștri este reprezentată de copii cu tulburări de spectru autist și afecțiuni complexe de neurodezvoltare.

În primul rând, vreau să subliniez că autismul este o afecțiune eterogenă din punct de vedere clinic și biologic. Fenotipuri comportamentale similare pot rezulta din diferite sindroame genetice, boli metabolice, encefalopatii epileptice și alte procese patologice asociate unui fenotip autist.

Din acest motiv, încerc să nu mă opresc la diagnosticul de TSA, ci să investighez cât mai profund mecanismele biologice care afectează dezvoltarea fiecărui copil.

Potrivit observațiilor noastre clinice, PANS/PANDAS apare de aproximativ patru ori mai frecvent la copiii diagnosticați cu TSA decât la copiii cu neurodezvoltare tipică. Aceasta este o observație preliminară provenită din populația clinică specializată pe care o evaluăm, nu o cifră epidemiologică stabilită, și necesită validare prin studii controlate.

O atenție deosebită trebuie acordată situațiilor în care PANS/PANDAS se suprapune peste o afecțiune somatică, genetică, metabolică sau neurologică preexistentă, asociată unui fenotip autist.

Un astfel de copil prezintă deja particularități ale dezvoltării și funcționării sistemului nervos central. Ulterior, adesea după o infecție, poate apărea un nou grup de simptome: manifestări obsesiv-compulsive, ticuri, anxietate severă, instabilitate emoțională, agresivitate, tulburări de somn, modificări ale comportamentului alimentar sau pierderea unor abilități anterior dobândite.

Tabloul clinic devine atunci considerabil mai complex. Părinții îl descriu frecvent astfel: „Copilul meu avea deja autism, dar după boală totul s-a agravat brusc.”

Din păcate, aceste simptome noi pot fi atribuite automat progresiei tulburării de neurodezvoltare preexistente. În consecință, PANS/PANDAS suprapus poate rămâne nerecunoscut.

Consider esențial să distingem între două procese patologice: afecțiunea de fond responsabilă de fenotipul autist și un sindrom neuroimun posibil suprapus, precum PANS/PANDAS. Acestea pot coexista, dar nu trebuie considerate automat manifestări ale aceleiași boli.

Această distincție are implicații practice majore. Atunci când PANS/PANDAS concomitent este identificat corect și tratat adecvat, unii copii pot prezenta ameliorări substanțiale ale comportamentului, somnului, reglării emoționale, atenției și funcționării cotidiene.

Totuși, o astfel de ameliorare nu înseamnă că afecțiunea de fond a fost vindecată sau că autismul a fost eliminat. Mai degrabă, este posibil să fi tratat cu succes un proces patologic suplimentar care agrava starea copilului.

Desigur, nu orice deteriorare a stării unui copil cu TSA reprezintă PANS/PANDAS. Trebuie îndeplinite criteriile clinice stabilite, iar regresul în dezvoltare necesită excluderea altor cauze neurologice, genetice, metabolice și sistemice.

Ideea centrală este că două afecțiuni diferite pot coexista la același copil: o afecțiune de fond asociată unui fenotip autist și PANS/PANDAS suprapus. Dacă nu distingem aceste procese, riscăm să omitem o componentă potențial reversibilă a deteriorării stării copilului.

7. La un copil care are deja un diagnostic de autism, ce schimbări sau simptome v-ar determina să investigați PANS/PANDAS ca posibilă comorbiditate? În sens invers, ce vă ajută să diferențiați caracteristicile legate de profilul de neurodezvoltare al copilului de un proces neuroimun suprapus?

Răspuns:

Este un subiect amplu, dar m-aș concentra asupra principalelor semne clinice și asupra unui principiu central.

Cel mai important semnal de alarmă este o schimbare față de starea obișnuită a copilului, mai ales atunci când aceasta apare brusc sau într-un interval relativ scurt.

Semnalele de alarmă importante includ apariția bruscă a comportamentelor obsesiv-compulsive sau a unor ritualuri noi ori agravarea semnificativă a ritualurilor preexistente; ticuri noi, mișcări repetitive sau fenomene motorii neobișnuite; anxietate severă, temeri noi, instabilitate emoțională, iritabilitate sau agresivitate; tulburări de somn apărute brusc sau treziri nocturne noi; restricționarea bruscă a alimentației sau refuzul de a mânca; enurezis nou apărut sau urinare frecventă fără o explicație urologică evidentă; deteriorarea atenției sau a funcționării cognitive ori pierderea unor abilități anterior dobândite.

Este deosebit de important să stabilim dacă aceste schimbări au fost precedate de o infecție sau de un alt eveniment semnificativ. Totuși, simpla asociere temporală cu o infecție nu dovedește PANS/PANDAS.

Un principiu esențial este că prezența autismului nu înseamnă că orice simptom neurologic sau comportamental nou trebuie atribuit autismului.

Trebuie să distingem manifestările afecțiunii de fond de un proces patologic nou apărut. Pentru PANS, în mod specific, este deosebit de important debutul acut al TOC sau al restricției alimentare severe, împreună cu alte manifestări caracteristice. Agresivitatea, tulburările de somn sau regresul, luate separat, nu sunt suficiente pentru stabilirea diagnosticului.

Prin urmare, principala mea recomandare pentru părinți și medici este să ia în serios orice schimbare bruscă a stării copilului. Să nu o atribuie automat autismului. Cauza deteriorării trebuie investigată, deoarece poate reprezenta o afecțiune separată, inclusiv PANS/PANDAS, care necesită propria abordare diagnostică și terapeutică.

8. Ați tratat copii diagnosticați anterior cu autism, ADHD, TOC sau alte afecțiuni neuropsihiatrice, la care a fost ulterior identificată și tratată o componentă infecțioasă sau imună asociată, cu schimbări clinice semnificative? Dacă da, ce simptome sau abilități tind să se amelioreze și ce caracteristici tind să persiste?

Răspuns:

Da, iar aceasta reprezintă una dintre cele mai importante direcții ale practicii noastre clinice.

De-a lungul anilor, am acumulat o experiență substanțială în tratarea copiilor la care PANS/PANDAS s-a dezvoltat în plus față de o afecțiune de neurodezvoltare, genetică sau de altă natură.

Rezultatele tratamentului sunt, în multe cazuri, foarte încurajatoare. Potrivit observațiilor noastre clinice, în aproximativ jumătate dintre cazuri reușim să obținem dispariția completă a simptomelor PANS/PANDAS. Este important să subliniem că această cifră reflectă experiența noastră clinică și nu rezultatul unui studiu controlat. Validarea științifică ar necesita definiții standardizate ale remisiunii complete, perioade standardizate de urmărire și evaluarea standardizată a rezultatelor.

Cel mai frecvent observăm ameliorarea substanțială sau dispariția completă a simptomelor obsesiv-compulsive, ticurilor, anxietății severe, agresivității, instabilității emoționale și tulburărilor de somn. La unii copii, comportamentul alimentar revine la normal, iar atenția, comunicarea, capacitatea de învățare și funcționarea cotidiană se ameliorează, de asemenea.

Deosebit de impresionante sunt cazurile în care părinții relatează că acel copil a revenit la starea în care se afla înainte de debutul sindromului neuropsihiatric acut.

Totuși, explic întotdeauna familiilor diferența fundamentală dintre eliminarea simptomelor PANS/PANDAS și tratarea afecțiunii de fond.

De exemplu, dacă un copil are o afecțiune genetică sau de altă natură asociată unui fenotip autist, tratarea cu succes a PANS/PANDAS concomitent poate duce la dispariția completă a simptomelor neuropsihiatrice suplimentare. Cu toate acestea, caracteristicile de neurodezvoltare existente anterior, asociate afecțiunii de fond, pot persista.

Prin urmare, este esențial să distingem între două rezultate: tratarea afecțiunii de fond și remisiunea PANS/PANDAS suprapus.

Chiar și atunci când nu putem elimina afecțiunea genetică sau de neurodezvoltare de fond, trebuie să identificăm și să tratăm procesele patologice suplimentare care agravează starea clinică a copilului.

Atunci când se obține remisiunea completă a PANS/PANDAS, aceasta poate schimba substanțial calitatea vieții, atât pentru copil, cât și pentru întreaga familie.

9. Cum abordați copiii foarte mici, la care debutul acut poate fi dificil de documentat și care încă nu pot descrie obsesiile, gândurile intruzive sau anxietatea? Poate regresul în dezvoltare să reprezinte uneori un semnal important care justifică o evaluare medicală și neuroimună mai amplă?

Răspuns:

La copiii foarte mici, aplicarea criteriilor clasice este considerabil mai dificilă.

Un copil de doi sau trei ani nu ne poate spune: „Mi-au apărut gânduri intruzive.” Prin urmare, evaluăm echivalentele comportamentale: ritualuri apărute brusc, temeri, restricționarea alimentației, anxietate de separare, tulburări de somn, fenomene motorii și, în special, regresul în dezvoltare.

Totuși, regresul la un copil mic nu este sinonim cu PANS. El reprezintă o indicație pentru un diagnostic diferențial amplu, care să includă cauze genetice, metabolice, epileptice, structurale, infecțioase și imune.

10. Ce investigații considerați cu adevărat importante în evaluarea inițială a unui copil cu suspiciune de PANS/PANDAS?

Răspuns:

Folosim o abordare diagnostică în etape pentru PANS/PANDAS.

Potrivit observațiilor noastre clinice, spectrul potențialilor factori declanșatori infecțioși poate varia în funcție de regiunea geografică și populația din care provine copilul. Prin urmare, luăm în considerare nu doar tabloul clinic, ci și caracteristicile epidemiologice ale regiunii în care locuiește pacientul.

Prima etapă constă în investigații de laborator de bază, evaluarea sistemului imunitar și investigarea celor mai frecvenți factori declanșatori infecțioși potențiali.

Investigațiile inițiale includ, de obicei, hemoleucograma, parametrii biochimici de bază, markerii inflamatori precum CRP și VSH și evaluarea imunologică, inclusiv o imunogramă care evaluează principalele populații limfocitare și nivelurile imunoglobulinelor.

Acordăm o atenție deosebită potențialilor factori declanșatori infecțioși. Evaluăm inițial o posibilă asociere cu infecția streptococică și, atunci când este justificat clinic și epidemiologic, cu Mycoplasma pneumoniae, infecții virale și alți agenți infecțioși.

Obiectivul nu este doar să detectăm anticorpi împotriva unui anumit agent patogen, ci să stabilim dacă acea infecție poate avea relevanță clinică în cazul respectiv.

Atunci când este posibil, recomand și luarea în considerare a unui RMN cerebral, mai ales la copiii cu simptome neurologice complexe, regres în dezvoltare sau o evoluție atipică a bolii. RMN-ul poate ajuta la evaluarea structurilor cerebrale și la excluderea altor cauze organice. Totuși, nu este obligatoriu pentru fiecare copil cu o prezentare tipică de PANS/PANDAS, iar un RMN normal nu exclude sindromul.

Dacă sunt identificate anomalii la evaluarea inițială sau dacă tabloul clinic rămâne neclar, continuăm cu investigații mai ample. Acestea pot include studii imunologice avansate, EEG, testarea autoanticorpilor neuronali, investigații genetice și metabolice și, în cazuri selectate, analiza lichidului cefalorahidian.

PANS/PANDAS rămâne, în primul rând, un diagnostic clinic. Nicio imunogramă, niciun test infecțios și niciun RMN nu îl pot stabili independent.

Principiul meu de bază este să începem cu investigații de bază accesibile, evaluarea sistemului imunitar și investigarea celor mai probabili factori declanșatori infecțioși pentru regiunea respectivă, apoi să aprofundăm progresiv evaluarea diagnostică în funcție de rezultate.

Această abordare ajută la evitarea testelor inutile și a poverii financiare pentru familii, reducând totodată riscul de a omite anomalii importante clinic.

11. Ce valoare clinică atribuiți Panelului Cunningham, activității CaMKII și panelurilor mai largi de autoanticorpi neuronali, inclusiv anticorpilor împotriva receptorilor D1/D2, receptorilor NMDA, gangliozidelor, tubulinei sau celulelor Purkinje? Poate un copil să aibă totuși un tablou clinic convingător de PANS/PANDAS atunci când aceste teste sunt normale?

Răspuns:

În primul rând, aș dori să clarific că testul cunoscut anterior drept Panelul Cunningham se numește acum Autoimmune Brain Panel.

Folosim acest panel în practica clinică, dar nu îl considerăm o investigație standardizată sau obligatorie pentru fiecare copil cu suspiciune de PANS/PANDAS.

Îl utilizăm cel mai frecvent în cazuri complexe sau controversate din punct de vedere diagnostic, atunci când tabloul clinic este ambiguu, se suspectează o componentă autoimună, iar investigațiile de bază nu oferă o înțelegere suficient de clară a mecanismelor posibile ale bolii.

Principalul avantaj al panelului este că poate oferi informații suplimentare despre posibila implicare a mecanismelor mediate de anticorpi în procesul patologic.

În unele cazuri, rezultatele pot ajuta la formularea unei ipoteze clinice și la stabilirea investigațiilor suplimentare care ar trebui efectuate înainte de alegerea strategiei terapeutice ulterioare.

Există însă o limitare importantă: panelul nu este încă suficient validat ca instrument diagnostic pentru PANS/PANDAS, iar capacitatea sa de a prezice eficacitatea anumitor imunoterapii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu inițiem tratament imunomodulator doar pe baza unui panel pozitiv sau a unei activități CaMKII crescute.

Același principiu se aplică testării mai largi a autoanticorpilor neuronali. Semnificația acestor anticorpi depinde de antigenul specific, metodologia de laborator, fenotipul clinic și prezența altor dovezi obiective de afectare a sistemului nervos central.

Este important de reținut că un Autoimmune Brain Panel normal nu exclude PANS/PANDAS. În prezent, nu există niciun biomarker de laborator capabil să confirme sau să excludă independent sindromul cu precizie deplină.

Prin urmare, consider Autoimmune Brain Panel un instrument auxiliar pentru anumite cazuri complexe, și nu un standard diagnostic universal. Rezultatele sale pot completa evaluarea clinică și pot contribui la discutarea strategiei terapeutice, dar nu trebuie niciodată să înlocuiască raționamentul clinic sau să determine independent tratamentul.

12. Ce rol au EEG-ul și puncția lombară în evaluarea dumneavoastră? Când le considerați necesare și ce rezultate ar putea schimba efectiv abordarea terapeutică?

Răspuns:

EEG-ul este deosebit de important atunci când există episoade de alterare a stării de conștiență, regres al limbajului, fenomene paroxistice, episoade nocturne sau suspiciunea unei encefalopatii epileptice.

Puncția lombară nu este necesară pentru fiecare copil cu PANS. O iau în considerare în prezentările severe sau atipice, în caz de alterare a stării de conștiență, crize epileptice, tulburări de mișcare pronunțate sau atunci când trebuie exclusă o encefalită infecțioasă ori autoimună.

În aceste situații, analiza lichidului cefalorahidian poate schimba fundamental atât diagnosticul, cât și strategia terapeutică.

13. Ce poate arăta RMN-ul cerebral în PANS/PANDAS? Poate un copil cu simptome severe să aibă totuși un RMN convențional interpretat ca normal?

Răspuns:

RMN-ul cerebral este o investigație suplimentară importantă la copiii cu suspiciune de PANS/PANDAS, în special în prezentările clinice complexe sau atunci când există simptome neurologice semnificative.

Acordăm o atenție deosebită ganglionilor bazali, în special nucleului caudat, putamenului și globului palid.

Ganglionii bazali sunt implicați nu doar în reglarea motorie, ci și în comportament, răspunsurile emoționale și fenomenele obsesiv-compulsive.

Studiile științifice privind PANDAS au descris modificări ale volumului ganglionilor bazali, inclusiv creșterea acestuia. Aceasta este o constatare structurală interesantă, care susține ipoteza implicării acestor regiuni cerebrale în procesul patologic.

Prezintă un interes deosebit posibilitatea ca volumul patologic crescut al ganglionilor bazali să scadă în timp, inclusiv în asociere cu ameliorarea clinică după tratament. Astfel de modificări au fost descrise în observații individuale, însă în prezent nu există suficiente dovezi pentru a le considera un răspuns constant sau specific la tratament.

În practica clinică, aceste constatări pot oferi informații suplimentare utile, ca parte a unei evaluări cuprinzătoare. Totuși, creșterea volumului ganglionilor bazali nu este un criteriu diagnostic consacrat pentru PANS/PANDAS și nici nu dovedește, de una singură, neuroinflamația.

Este important să înțelegem și că un copil cu PANS/PANDAS sever poate avea un RMN structural convențional complet normal. Absența unor anomalii structurale vizibile nu exclude disfuncția rețelelor neuronale sau posibilele mecanisme mediate imun.

RMN-ul este important și pentru excluderea altor cauze ale simptomelor neurologice, inclusiv anomalii structurale, boli demielinizante, tumori și sechele ale encefalitei.

Ideea centrală este, așadar, că anomaliile ganglionilor bazali pot reprezenta o constatare suplimentară importantă în PANS/PANDAS, iar evoluția lor în timp poate oferi informații clinice utile; totuși, diagnosticul rămâne în primul rând clinic, nu bazat pe RMN.

14. Folosiți analiza volumetrică a ganglionilor bazali? Dacă da, ce software sau metodologie utilizați, cum interpretați volumele anormale și ați observat modificări ale acestor structuri după tratament?

Răspuns:

Da. În cazuri selectate, evaluarea cantitativă a structurilor cerebrale poate fi utilă ca instrument suplimentar clinic și de cercetare.

Nucleul caudat, putamenul, globul palid și alte structuri ale ganglionilor bazali prezintă un interes deosebit.

Totuși, nu folosesc creșterea sau scăderea volumului acestora ca pe un criteriu diagnostic independent pentru PANS/PANDAS. Astfel de constatări trebuie interpretate în raport cu vârsta, volumul cerebral total, baza de date normativă a software-ului respectiv, tabloul clinic și modificările în timp.

O direcție deosebit de interesantă pentru cercetările viitoare este evaluarea longitudinală prin RMN, prin compararea măsurătorilor cantitative înainte și după tratament.

15. Cum stabiliți dacă un rezultat infecțios reprezintă un factor declanșator relevant clinic? Ce importanță acordați serologiei IgG/IgM în comparație cu PCR, cultura sau alte metode de detecție directă, atunci când încercați să diferențiați expunerea anterioară de o infecție activă sau persistentă?

Răspuns:

Un test de laborator pozitiv nu înseamnă neapărat că infecția detectată a provocat simptomele neuropsihiatrice.

IgG indică cel mai frecvent o expunere anterioară și nu stabilește, de unul singur, existența unei infecții active. IgM trebuie, de asemenea, interpretat cu prudență, din cauza posibilei persistențe și a rezultatelor fals pozitive.

Atunci când sunt adecvate, metodele directe precum PCR, cultura sau detecția antigenelor oferă informații diferite. Totuși, chiar și un PCR pozitiv trebuie interpretat în contextul clinic.

Cel mai important este ansamblul dovezilor: tabloul clinic, relația temporală, rezultatele de laborator și plauzibilitatea biologică.

16. În afară de streptococul de grup A, ce infecții întâlniți cel mai frecvent la pacienții dumneavoastră? Ce rol considerați că pot avea Mycoplasma, virusurile, Borrelia, Bartonella sau alți agenți infecțioși?

Răspuns:

După aproape zece ani de lucru cu PANS/PANDAS și evaluarea copiilor din peste 40 de țări, am observat un aspect interesant: spectrul potențialilor factori declanșatori infecțioși poate varia în funcție de regiunea geografică și populația de pacienți.

În experiența noastră clinică, par să existe diferențe între copiii din Europa, Asia și America de Nord. Acestea pot reflecta diferențe în prevalența infecțiilor, factorii climatici și de mediu, condițiile de viață și particularitățile genetice ale răspunsului imun. Totuși, aceste observații necesită confirmare prin studii comparative sistematice.

Cel mai cunoscut agent infecțios asociat cu PANDAS rămâne Streptococcus pyogenes, streptococul beta-hemolitic de grup A.

Cu toate acestea, luăm în considerare un spectru mult mai larg de potențiali factori infecțioși.

Aceștia includ Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, speciile de Borrelia asociate bolii Lyme, Bartonella și diverse infecții virale.

Aș menționa în mod special și SARS-CoV-2, virusul care provoacă COVID-19. De la pandemie, s-a acordat mai multă atenție cazurilor în care simptomele neuropsihiatrice apar sau se agravează după COVID-19. Infecția cu SARS-CoV-2 poate fi asociată cu complicații imunologice și neurologice, deși rolul său cauzal direct în PANS este încă investigat.

Un alt grup care nu ar trebui ignorat, atunci când contextul clinic și epidemiologic o justifică, este cel al infecțiilor parazitare. În funcție de regiunea geografică, poate fi necesară luarea în considerare a infecțiilor cu protozoare și a helmintiazelor, deoarece acestea pot afecta răspunsurile imune și starea generală de sănătate a copilului. În prezent, însă, nu există suficiente dovezi pentru a considera infecțiile parazitare factori declanșatori direcți tipici ai PANS/PANDAS.

Prin urmare, nu aplicăm același algoritm de diagnostic infecțios fiecărui pacient. Luăm în considerare țara de reședință, istoricul epidemiologic, bolile anterioare, tiparul debutului simptomelor și rezultatele testelor anterioare.

Este esențial să distingem infecția activă de dovezile unei expuneri anterioare. IgG pozitiv și, uneori, chiar IgM pozitiv nu indică neapărat o infecție activă, iar detectarea unui agent infecțios nu dovedește că acesta a provocat simptomele neuropsihiatrice.

Mesajul central este că spectrul potențialilor factori declanșatori infecțioși în PANS depășește streptococul, iar diferențele geografice și populaționale trebuie luate în considerare în procesul diagnostic. Sarcina noastră nu este doar să găsim o infecție, ci să stabilim semnificația sa clinică reală pentru fiecare copil.

17. Atunci când un copil pare să aibă atât o componentă infecțioasă, cât și disfuncție imună/neuroinflamație, cum stabiliți ordinea tratamentului? Trebuie abordată mai întâi infecția sau tratamentul antimicrobian și cel imunomodulator pot fi administrate simultan?

Răspuns:

Ori de câte ori este posibil, primul obiectiv este identificarea și eliminarea factorului declanșator infecțios sau de altă natură care ar fi putut iniția răspunsul imun patologic.

În practică, însă, acest lucru nu poate fi întotdeauna realizat rapid. Identificarea unui potențial factor declanșator poate necesita timp, investigații de laborator suplimentare și evaluare de specialitate. În unele cazuri, infecția inițială s-a remis deja, în timp ce simptomele neuropsihiatrice persistă.

În același timp, copilul poate avea manifestări severe, precum anxietate intensă, simptome obsesiv-compulsive, ticuri, agresivitate, tulburări de somn sau deteriorarea substanțială a funcționării cotidiene.

În aceste situații, nu putem aștepta întotdeauna până când factorul declanșator este identificat definitiv. Prin urmare, tratamentul antiinflamator poate fi inițiat în timp ce investigațiile diagnostice continuă. Alegerea tratamentului depinde de severitatea bolii, indicațiile clinice și rezultatele investigațiilor. Înainte de imunosupresia sistemică, riscul unei infecții active trebuie evaluat cu atenție.

Atunci când este confirmată o infecție semnificativă clinic, se utilizează un tratament etiologic adecvat. În funcție de agentul patogen, acesta poate include terapie antibacteriană, antivirală sau antiparazitară. Un astfel de tratament trebuie să aibă o indicație specifică, nu să fie prescris empiric doar pentru că acel copil are PANS/PANDAS.

La pacienți selectați, tratamentul infecției și terapia antiinflamatoare pot fi administrate simultan, sub supraveghere medicală adecvată.

Trebuie să recunoaștem și că simptomele pot persista după eliminarea factorului declanșator inițial. Prin urmare, tratamentul trebuie să abordeze nu doar un posibil factor infecțios, ci și manifestările clinice și nivelul de funcționare al copilului.

Principiul de bază este simplu: dacă factorul declanșator este identificat, încercăm să îl eliminăm. Dacă nu poate fi identificat rapid, iar starea copilului necesită tratament, nu amânăm inutil tratamentul justificat al componentei inflamatorii, continuând totodată investigațiile diagnostice.

18. În ce moment considerați că antibioticele și tratamentul antiinflamator sunt insuficiente și începeți să luați în considerare IVIG? Care sunt principalele criterii de selecție a pacienților pentru IVIG?

Răspuns:

Nu consider IVIG o terapie de primă linie pentru fiecare copil cu suspiciune de PANS.

Iau în considerare IVIG atunci când tabloul clinic este sever și afectează semnificativ funcționarea copilului, când există dovezi care susțin un mecanism mediat imun și când abordările mai simple au fost insuficiente sau situația clinică nu permite o amânare prelungită.

Printre considerentele deosebit de importante se numără severitatea bolii, evoluția clinică, dovezile obiective de dereglare imunitară și excluderea altor diagnostice.

19. Cum utilizați IVIG în practica dumneavoastră: ce strategie de dozare folosiți în general, când repetați tratamentul, cât timp așteptați înainte de a evalua răspunsul și cum diferențiați o agravare temporară după IVIG de eșecul tratamentului sau de o exacerbare reală a bolii?

Răspuns:

Atunci când IVIG este utilizat pentru imunomodulare, schema trebuie stabilită în funcție de situația clinică, greutatea corporală, comorbidități și tolerabilitatea tratamentului.

Este foarte important să nu evaluăm răspunsul prea devreme. În primele zile după perfuzie, unii copii pot prezenta cefalee, oboseală, iritabilitate sau o agravare temporară a simptomelor. Acest lucru nu indică neapărat eșecul tratamentului.

Răspunsul clinic trebuie evaluat cuprinzător, incluzând funcționarea generală, simptomele TOC, ticurile, somnul, comportamentul, învățarea, limbajul și alte simptome documentate înainte de tratament.

Decizia de a repeta IVIG nu trebuie să fie automată. Ea trebuie să depindă de răspunsul clinic obiectiv și de evoluția ulterioară a bolii.

20. Cât de importantă este durata bolii? Poate un copil care a rămas nediagnosticat sau insuficient tratat timp de mai mulți ani să obțină totuși o recuperare substanțială cu un tratament antimicrobian și/sau imunomodulator adecvat?

Răspuns:

Recunoașterea precoce este foarte importantă, dar un istoric îndelungat al bolii nu înseamnă că tratamentul nu mai merită încercat.

Am văzut copii cu boală de lungă durată care au prezentat ameliorări substanțiale după un diagnostic și un tratament adecvate.

În același timp, cu cât boala este prezentă de mai mult timp, cu atât devine mai dificil să distingem un proces patologic activ de modificările comportamentale secundare, comorbiditățile psihiatrice și consecințele dificultăților prelungite de adaptare funcțională.

Prin urmare, nu promit „recuperare completă”, dar nici nu consider un istoric de câțiva ani drept un motiv pentru a înceta căutarea unor factori potențial reversibili.

21. Cum definiți PANS/PANDAS refractar și în ce moment luați în considerare schimbul plasmatic terapeutic — TPE/plasmafereza?

Răspuns:

Folosesc cu prudență termenul „PANS/PANDAS refractar”, deoarece în prezent nu există un criteriu unic, universal acceptat, care să definească precis când afecțiunea trebuie considerată refractară.

În termeni practici, acesta se referă, în general, la pacienții ale căror simptome persistă sau reapar în mod repetat, în ciuda tratamentului adecvat al factorilor declanșatori identificați și al procesului neuroimun.

În ceea ce privește schimbul plasmatic terapeutic — TPE — sau plasmafereza, momentul intervenției este un aspect important.

Potrivit observațiilor noastre clinice, plasmafereza poate fi deosebit de eficientă în stadiile timpurii ale bolii, atunci când se suspectează un proces activ mediat de anticorpi. Raționamentul este că schimbul plasmatic îndepărtează fizic anticorpii circulanți, complexele imune și alți factori plasmatici potențial patologici.

Din acest motiv, nu consider că plasmafereza ar trebui privită exclusiv ca un tratament „de ultimă linie”, după mulți ani de boală. La un pacient selectat corespunzător, momentul procedurii poate avea o importanță crucială.

În același timp, este o intervenție medicală importantă, care necesită monitorizare atentă. Schimbul plasmatic poate reduce nu doar anticorpii patologici, ci și imunoglobulinele normale și alte componente plasmatice. Acest lucru poate slăbi temporar protecția imună umorală și poate crește susceptibilitatea la infecții. Prin urmare, trebuie monitorizați parametrii imunologici și starea generală a pacientului.

Există și un alt aspect practic foarte important, uneori trecut cu vederea: plasmafereza poate modifica concentrația plasmatică a anumitor medicamente, în special a celor care se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice sau au un volum de distribuție relativ mic.

Acest lucru este deosebit de important la copiii care primesc medicamente antiepileptice sau psihiatrice. În timpul unei serii de proceduri de schimb plasmatic, caracteristicile farmacocinetice ale fiecărui medicament trebuie analizate în prealabil, momentul administrării trebuie coordonat cu procedura și, atunci când este adecvat, trebuie luată în considerare monitorizarea concentrațiilor terapeutice pentru medicamentele cu interval terapeutic îngust. Nu toate medicamentele sunt eliminate în aceeași măsură prin schimb plasmatic.

Prin urmare, plasmafereza nu este pur și simplu o procedură de „curățare a sângelui”. Este o intervenție activă care vizează componenta umorală a procesului imun și poate fi eficientă la pacienți selectați corespunzător, în special într-un stadiu mai timpuriu al bolii.

Ea trebuie efectuată într-un centru specializat, cu monitorizarea statusului imun și analizarea atentă a tuturor medicamentelor administrate concomitent.

22. Ce rol au terapiile biologice sau anticorpii monoclonali în cazurile severe ori refractare? În ce situații ar putea fi luate în considerare tratamente precum rituximab, terapiile anti-TNF, blocarea IL-6 sau alte terapii imunologice țintite?

Răspuns:

Rituximab nu este o terapie standard pentru fiecare copil cu PANS/PANDAS. În protocoalele și recomandările clinice ale unor grupuri specializate de experți, acesta este luat în considerare în principal în boala severă, recidivantă sau cronică, atunci când tabloul clinic și rezultatele investigațiilor oferă suficiente dovezi pentru a suspecta un proces activ mediat imun.

Selecția adecvată a pacienților este crucială. Decizia de a utiliza rituximab nu trebuie să se bazeze pe un singur test pozitiv, pe nivelul unui anumit anticorp sau doar pe diagnosticul formal de PANS/PANDAS.

Este necesară o evaluare clinică cuprinzătoare, care să includă severitatea bolii, gradul de afectare funcțională, tiparul bolii — acut, recidivant, cronic cu evoluție staționară sau progresiv — frecvența și severitatea exacerbărilor, dovezile obiective ale unui proces inflamator sau autoimun și răspunsul la terapiile imunomodulatoare anterioare.

Recomandările PANS Research Consortium iau în considerare rituximab, în special, la pacienții cu afectare funcțională moderată până la severă, dovezi de inflamație sau autoimunitate și dovezi obiective de afectare organică cerebrală, mai ales atunci când a fost demonstrat anterior un răspuns la tratamentul imunomodulator. În boala recidivantă, un considerent suplimentar poate fi lipsa revenirii complete la nivelul anterior de funcționare după exacerbări succesive.

Înțelegerea mecanismului rituximab este importantă pentru stabilirea locului său în terapie. Rituximab este un anticorp monoclonal îndreptat împotriva CD20, care determină depleția limfocitelor B. Prin urmare, justificarea sa clinică cea mai solidă există atunci când avem motive să credem că activitatea limfocitelor B și mecanismele mediate de anticorpi au un rol semnificativ în menținerea procesului patologic.

Înainte de tratament, este necesar un screening infecțios și imunologic adecvat. Trebuie evaluate nivelurile imunoglobulinelor și statusul limfocitelor B și trebuie acordată o atenție deosebită infecțiilor care se pot reactiva în timpul terapiei de depleție a limfocitelor B, în special hepatitei B.

După tratamentul cu rituximab, evaluarea nu trebuie să se concentreze exclusiv asupra dovezilor de laborator privind depleția limfocitelor B. Principala măsură a eficacității trebuie să rămână evoluția clinică a copilului: reducerea simptomelor obsesiv-compulsive, ticurilor, anxietății, labilității emoționale și a altor manifestări; restabilirea somnului și a comportamentului alimentar; ameliorarea învățării și a funcționării cotidiene; reducerea frecvenței și severității exacerbărilor ulterioare.

Momentul evaluării rezultatelor este, de asemenea, important. Rituximab reduce rapid limfocitele B CD20-pozitive, dar efectul clinic se poate dezvolta considerabil mai lent. În bolile cronice sau refractare mediate imun, pot trece câteva luni până când o ameliorare clinică semnificativă devine evidentă.

Așadar, rituximab nu este un tratament pentru eticheta diagnostică de PANS/PANDAS în sine. Este o terapie imună țintită pentru pacienți selectați corespunzător, la care fenotipul clinic și investigațiile cuprinzătoare susțin un mecanism de boală mediat imun.

23. Considerați că ne îndreptăm spre un tratament mai personalizat, ghidat de profilul imunologic al copilului — de exemplu, citokine, imunofenotipare, populațiile de limfocite B/T/NK și autoanticorpi? Și ce rol ar putea avea susceptibilitatea genetică și profilurile HLA?

Răspuns:

Consider că aceasta este una dintre cele mai promițătoare direcții pentru viitor.

Cel mai probabil, PANS nu este o singură boală omogenă din punct de vedere biologic. Doi copii cu simptome clinice aparent identice pot avea mecanisme de fond diferite.

Din acest motiv, mă interesează nu doar diagnosticul, ci și fenotipul imun: imunoglobulinele, limfocitele B, T și celulele NK, anumite profiluri de citokine, autoanticorpii și alți markeri — cu condiția ca testarea să aibă un scop clinic specific.

Genetica poate fi, de asemenea, importantă. Variantele genelor care reglează răspunsurile imune înnăscute și adaptive, complementul, căile de semnalizare ale interferonului și HLA ar putea contribui la explicarea motivului pentru care un copil se recuperează complet după o infecție, în timp ce altul dezvoltă un fenotip neuroimun persistent.

Totuși, o proporție substanțială a acestor abordări rămâne în stadiul de cercetare, iar familiile trebuie informate sincer despre acest lucru.

24. Câtă importanță acordați factorilor care pot contribui la dereglarea imunitară persistentă, precum disfuncția gastrointestinală, mecanismele mastocitare/alergice, disfuncția metabolică sau mitocondrială ori expunerile de mediu, inclusiv mucegaiul și micotoxinele?

Răspuns:

Încerc să nu privesc creierul izolat de restul organismului. Sistemele nervos, imunitar și gastrointestinal sunt strâns interconectate, iar importanța axei intestin–sistem imunitar–creier este recunoscută tot mai mult.

O componentă substanțială a sistemului imunitar al organismului este asociată funcțional cu suprafețele mucoaselor, în special cu cele ale tractului gastrointestinal. Bariera intestinală, răspunsurile imune locale, microbiota și metaboliții microbieni pot influența procesele imune sistemice.

Din acest motiv, sănătatea gastrointestinală și starea nutrițională a copilului nu trebuie ignorate în managementul cuprinzător al pacienților cu afecțiuni neuroimune.

Alimentația și corectarea stării nutriționale sunt componente importante ale unei abordări cuprinzătoare. Trebuie să evaluăm dacă alimentația este adecvată, eventualele deficiențe nutriționale, simptomele gastrointestinale, selectivitatea alimentară și alți factori care pot afecta negativ starea generală a copilului.

Nutraceuticele pot fi utilizate și ele ca o componentă adjuvantă a tratamentului, dar trebuie selectate individual, în funcție de alimentația copilului, manifestările clinice, rezultatele de laborator și nevoile specifice. Nu susțin prescrierea simultană a zeci de suplimente fără un obiectiv terapeutic clar și fără evaluarea ulterioară a efectelor lor.

Atunci când există dovezi obiective de boală gastrointestinală, alergie alimentară, patologie mastocitară, boală metabolică sau mitocondrială, aceste afecțiuni trebuie diagnosticate și tratate corespunzător.

Aceeași prudență trebuie aplicată și în cazul Candida. Mă opun ferm utilizării nejustificate a unor doze foarte mari sau a unor cure prelungite de medicamente antifungice, bazate doar pe simptome nespecifice sau pe presupunerea existenței unei „Candida intestinale”. Tratamentul antifungic trebuie să aibă o indicație clinică clară.

Prin urmare, o abordare cuprinzătoare nu înseamnă căutarea unei singure explicații universale pentru PANS/PANDAS. Înseamnă evaluarea întregului organism — sistemul imunitar, tractul gastrointestinal, nutriția, metabolismul și alte procese patologice coexistente.

Obiectivul intervențiilor alimentare și al sprijinului nutrițional este de a crea condiții optime pentru funcționarea fiziologică și de a corecta anomaliile identificate. Totuși, aceste intervenții nu trebuie prezentate ca înlocuitori ai tratamentului etiologic, antiinflamator sau imunomodulator al PANS/PANDAS, atunci când un astfel de tratament este indicat.

25. După toți copiii pe care i-ați evaluat și tratat, ce înțelegeți diferit despre PANS/PANDAS astăzi, comparativ cu momentul în care ați intrat în acest domeniu? Și ce mesaj ați dori cel mai mult să transmiteți medicilor și familiilor care se confruntă cu această afecțiune?

Răspuns:

Când intri pentru prima dată în acest domeniu, este firesc să îți dorești să găsești un singur test, o singură infecție sau un singur mecanism care să explice totul. Dar, cu cât văd mai mulți copii, cu atât sunt mai convins că PANS/PANDAS este o afecțiune mult mai complexă și eterogenă din punct de vedere biologic.

Nu există un singur test de sânge, un anticorp sau o constatare RMN care să poată stabili diagnosticul. La fel, nu există un singur tratament universal care să fie eficient pentru fiecare copil.

Fenotipul clinic și evoluția sa în timp rămân cele mai importante elemente. Trebuie să înțelegem cum era copilul înainte de debutul bolii, când s-a produs schimbarea, cât de repede au apărut simptomele, ce le-a precedat și cum a evoluat ulterior starea copilului. Abia apoi ar trebui să investigăm posibilii factori infecțioși, imunologici, neurologici, genetici și metabolici.

Îi ascult întotdeauna cu foarte multă atenție pe părinți și, în special, pe mame. Există o legătură unică între o mamă și copilul ei. Mama își vede copilul în fiecare zi și îi cunoaște comportamentul, reacțiile, somnul, tiparele alimentare, emoțiile și chiar cele mai mici schimbări în funcționare. Foarte adesea, ea simte că ceva s-a schimbat la copilul ei cu mult înainte ca aceste schimbări să devină evidente în timpul unei consultații medicale scurte.

De aceea, atunci când o mamă îmi spune: „Acesta nu mai este copilul pe care îl aveam acum o lună”, consider această afirmație o parte extrem de importantă a istoricului medical. Ea nu stabilește diagnosticul, dar este un semnal pe care un medic nu ar trebui să îl ignore niciodată.

În același timp, trebuie să evităm două extreme. Este greșit să explicăm orice schimbare bruscă la un copil ca fiind exclusiv psihiatrică sau comportamentală. Dar este la fel de greșit să etichetăm orice problemă comportamentală drept neuroinflamație și să inițiem imunoterapie intensivă fără o justificare clinică suficientă.

Un alt mesaj important pentru familii este că tratamentul necesită răbdare. Unii copii se pot ameliora relativ repede, dar în cazurile complexe, de lungă durată sau recidivante, tratamentul și recuperarea pot dura luni și, uneori, chiar ani.

Recuperarea nu este întotdeauna liniară. Pot exista perioade de ameliorare semnificativă, perioade de stagnare și exacerbări ulterioare, mai ales după infecții noi sau alți factori declanșatori imuni. Din acest motiv, nu ar trebui să evaluăm eficacitatea tratamentului pe baza unei singure zile sau chiar a unei singure săptămâni. Trebuie să evaluăm evoluția clinică a copilului în timp.

Principalul meu mesaj pentru părinți este: nu vă pierdeți răbdarea și nu vă concentrați doar pe găsirea unui nume pentru diagnostic. Colaborați cu medicul pentru a înțelege ce s-a întâmplat cu copilul dumneavoastră și ce mecanisme ar putea întreține simptomele.

Iar mesajul meu pentru medici este: ascultați părinții, priviți copilul în ansamblu și nu ignorați niciodată o schimbare bruscă și semnificativă a stării sale.

În cele din urmă, trebuie să ne păstrăm onestitatea științifică. Am acumulat deja multe cunoștințe importante în acest domeniu, dar numeroase întrebări rămân fără răspuns.

Responsabilitatea noastră, ca medici, este să folosim cele mai bune cunoștințe disponibile astăzi pentru a ajuta fiecare copil, să evaluăm cu atenție răspunsul la tratament și, în același timp, să nu prezentăm niciodată ipotezele drept fapte demonstrate.