Scurt istoric a utilizării cannabisului în medicină și structura sistemului endocannabinoid

Utilizarea cannabisului în scop medical nu este un trend modern, ci o practică documentată de milenii, care a trecut de la statutul de „panaceu” la cel de substanță interzisă și, recent, înapoi la subiect de cercetare clinică riguroasă.

Rădăcinile medicale ale plantei de cannabis se află în Asia Centrală și de Est. Împăratul chinez Shen Nung (considerat părintele medicinii chineze) menționa cannabisul în farmacopeea sa pentru tratarea reumatismului, gutei și malariei. Papirusul Ebers (cca. 1550 î.Hr.) descrie utilizarea plantei pentru inflamații și dureri vaginale, iar în textele Ayurveda, cannabisul era folosit pentru proprietățile sale analgezice și ca ajutor în meditație, fiind considerat o plantă sacră care „eliberează de anxietate”.

În perioada Evului mediu medicii arabi utilizau cannabisul ca diuretic, anti-epileptic și pentru calmarea durerilor de urechi, iar în Europa, deși era folosit în medicina populară, a intrat oficial în atenția elitei medicale abia în secolul al XIX-lea, după ce William O’Shaughnessy, un medic irlandez care lucra în India, a publicat studii despre eficacitatea sa în tratarea convulsiilor infantile și a spasmelor tetanice.

Până la finalul anilor 1800, cannabisul era o componentă standard în farmaciile occidentale. Se vindea sub formă de tincturi (produs de companii precum Bristol-Myers Squibb) pentru insomnie, migrene și tulburări digestive, iar principala problemă a epocii era lipsa de standardizare; medicii nu puteau controla concentrația de substanțe active, ceea ce ducea la efecte imprevizibile.

În 1937, SUA adoptă Marihuana Tax Act, decret care duce la criminalizarea plantei, eliminând-o practic din uzul medical. În 1970, a fost clasificată ca substanță de Categoria I (fără potențial medical).

În anul 1964, cercetătorul Raphael Mechoulam a izolat și sintetizat pentru prima dată THC-ul (delta-9-tetrahidrocanabinol), componenta psihoactivă a acesteia, iar în anii ’90, s-a descoperit că organismul uman are proprii receptori cannabinozi (CB1 și CB2), explicând de ce planta are efecte atât de variate asupra durerii, apetitului și memoriei.

Astăzi, medicina modernă nu mai privește cannabisul ca pe o „plantă miraculoasă”, ci ca pe o sursă de compuși chimici specifici care au o proprietate aparte, și anume să influnețeze sistemul endocannabinoid.

Sistemul Endocanabinoid (SEC)

Sistemul Endocanabinoid (SEC) este, probabil, unul dintre cele mai importante sisteme fiziologice implicate în stabilirea și menținerea sănătății umane. Acesta acționează ca un sistem de semnalizare retrogradă: funcționează ca un termostat biologic care menține homeostazia (echilibrul intern) în fața stresorilor externi.

SEC nu este un sistem izolat (precum cel circulator), ci unul molecular, răspândit în tot corpul, compus din:

• ​Endocanabinoizi: Molecule lipidice produse „la cerere” de corpul nostru.
• ​Receptori (CB1 și CB2): Proteine aflate pe suprafața celulelor care „ascultă” semnalele.
• ​Enzime de sinteză și degradare: Uneltele care creează moleculele și apoi le distrug după ce și-au îndeplinit sarcina.

A. Endocanabinoizii principali

Sunt neurotransmițători produși din precursori lipidici (grăsimi) aflați în membranele celulare:

• Anandamida (AEA): Supranumită „molecula fericirii” (din sanscrită ananda – fericire). Se găsește în concentrații mici, dar are o afinitate mare pentru receptorii CB1. Este prezentă în principal în creier (zonele responsabile pentru memorie, motivație și controlul mișcării) și în sistemul reproducător. Influențează starea de spirit, apetitul și memoria.
• ​2-AG (2-Arahidonoilglicerol): se găsește în concentrații mult mai mari (de până la 170 de ori mai mari decât AEA) în sistemul nervos central. Este principalul mesager pentru receptorii CB1 și CB2, fiind prezent masiv în creier, dar și în celulele sistemului imunitar și joacă un rol critic în reglarea sistemului imunitar și a inflamației.

Endocanabinoizii sunt derivați din acizii grași polinesaturați, în special din Acidul Arachidonic (un tip de Omega-6 găsit în membranele celulare).

A. Formarea Anandamidei (AEA)

Anandamida (AEA) este primul endocanabinoid descoperit. Conform studiilor indexate pe PubMed, sinteza sa nu urmează modelul clasic al neurotransmițătorilor (stocați în vezicule), ci este produsă „la cerere” (on-demand) prin scindarea lipidelor din membrana celulară.

1. Formarea precursorului (Etapa limitantă)

​Sinteza începe cu un precursor fosfolipidic numit N-arahidonoil-fosfatidiletanolamină (NAPE). Acesta este creat prin transferul unui grup arahidonat de pe fosfatidilcolină pe fosfatidiletanolamină.

Enzima cheie: NAT (N-aciltransferaza)

Acest proces este activat de creșterea concentrației de calciu intracelular (Ca2+) și de activarea receptorilor metabotropi (sau cuplati cu proteina G).

2. Calea principală de sinteza (Calea NAPE-PLD)

​Cea mai studiată cale de transformare a NAPE în anandamidă implică o enzimă specifică:

​NAPE-PLD (N-acil-fosfatidiletanolamină-specifică fosfolipaza D).

Mecanism: Aceasta scindează direct NAPE pentru a elibera anandamida și acidul fosfatidic.

3. Căi alternative (Sunt importante când NAPE-PLD lipsește)

​Cercetările recente de pe PubMed (inclusiv studii pe modele knockout) au demonstrat că organismul are „planuri de rezervă” pentru a produce AEA:

• Calea PLC Fosfolipaza C (PLC): Transformă NAPE în fosfo-anandamidă, urmată de defosforilare.
• Calea Abhd4 Abhd4 / GDE1: Implică o dezacilare a NAPE urmată de scindarea de către o glicerofosfodiesterază.

B. Formarea 2-AG (2-Arahidonoilglicerol)

Exact ca în cazul Anandamidei, 2-AG (2-Arahidonoilglicerol) este un endocanabinoid sintetizat „la cerere” din fosfolipidele membranei celulare, însă urmează o cale biochimică diferită. Conform studiilor de pe PubMed, 2-AG este mult mai abundent în creier decât Anandamida și joacă un rol critic în suprimarea eliberării de neurotransmițători.

Iată mecanismul său de sinteză, pas cu pas:

• ⁠Sursa: Fosfolipidele de membrană

Sinteza 2-AG începe de la un fosfolipid specific numit Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat.

• Calea principală: Procesul în două etape

Spre deosebire de Anandamidă, 2-AG necesită de obicei intervenția succesivă a două enzime:

a. Activarea PLC (Fosfolipaza C)

Sub acțiunea unui stimul (de regulă activarea receptorilor metabotropi de glutamat sau acetilcolină), enzima scindează Fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat pentru a produce DAG (diacilglicerol).

b. Acțiunea DAGL (Diacilglicerol lipaza)

DAG este apoi convertit direct în 2-AG de către enzima DAGL Ⲁ  (localizată în principal în neuronii post-sinaptici) sau DAGL β.

Căi alternative: 

• Deși calea PLC -> DAGL este cea dominantă, studiile menționează și alte posibilități:
• Din Lizofosfatidilinozitol (LPI): Prin acțiunea unei lizofosfolipaze C.
• Din acid fosfatidic: Deși această cale este considerată secundară în sistemul nervos central.

Studiile recente de pe PubMed subliniază că 2-AG este principalul responsabil pentru semnalizarea retrogradă.

Este produs în neuronul post-sinaptic (cel care primește semnalul). Călătorește „înapoi” prin fanta sinaptică. Se leagă de receptorii CB1 de pe neuronul pre-sinaptic. Spune neuronului pre-sinaptic să „încetinească” eliberarea de neurotransmițători (glutamat sau GABA).

În timp ce Anandamida este adesea asociată cu reglarea stării de spirit și a durerii, 2-AG este considerat „calul de povară” al sistemului endocanabinoid, fiind esențial pentru plasticitatea sinaptică și controlul neuroinflamației.

Endocanabinoizii utilizează Semnalizarea Retrogradă:

1. ​Stimulul: O celulă nervoasă „post-sinaptică” (cea care primește mesajul) este activată intens.
2. ​Sinteza locală: Membrana acelei celule produce AEA sau 2-AG pe loc.
3. ​Difuzia: Fiind lipide, aceștia trec prin membrana celulară și călătoresc „înapoi” spre celula care a trimis semnalul inițial.
4. ​Frâna: Se leagă de receptorii CB1 de pe celula emițătoare și opresc eliberarea excesivă de alți neurotransmițători (glutamat sau GABA).

​4. Degradarea: Cum dispar? (Catabolism)

​Echilibrul sistemului depinde de cât de repede sunt distruse aceste molecule. Dacă ar rămâne pe receptori, sistemul s-ar „bloca”.

• ​Degradarea Anandamidei: Este realizată de enzima FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase). Aceasta descompune AEA în acid arachidonic și etanolamină.

Notă: CBD-ul blochează această enzimă, lăsând Anandamida să lucreze mai mult timp.

• ​Degradarea 2-AG: Este realizată în principal de enzima MAGL (Monoacylglycerol lipase). Aceasta transformă 2-AG în acid arachidonic și glicerol.

​5. Alți endocanabinoizi mai puțin cunoscuți

Cercetările recente au identificat și alte molecule care fac parte din „endocanabinoidom”:

• ​Noladin eter: Se leagă puternic de CB1 și a fost izolat din creier.
• Virodhamina: Un antagonist natural al receptorului CB1.
• N-Arachidonoil Dopamina (NADA): Se leagă atât de receptorii CB1, cât și de receptorii vaniloizi (TRPV1), fiind implicată în reglarea durerii.

 B. Receptorii canabinoizi

Sunt componentele „de execuție” ale sistemului endocanabinoid. Ei sunt proteine specializate, situate în membrana celulelor, care așteaptă să fie activate de molecule specifice (cum sunt anandamida, 2-AG sau compușii din plante precum THC).

1. Ce sunt receptorii canabinoizi?

​Sunt receptori din clasa GPCR (G-protein-coupled receptors). Structural, aceștia sunt ca niște fire care traversează membrana celulară de fix 7 ori. Există două tipuri principale identificate:

​CB1: Este cel mai abundent receptor cuplat cu proteina G din creierul uman. Se găsește în principal în sistemul nervos central (hipocamp, ganglioni bazali, cerebel).

CB2: Se găsește predominant în sistemul imunitar (splină, celule albe) și în celulele gliale din creier, având un rol major în controlul inflamației.

2. Cum se formează? (Biogeneza)

Receptorii nu apar „la cerere” ca endocanabinoizii, ci sunt produși prin procesul clasic de sinteză proteică al celulei:

Genele CNR1 (pentru CB1) și CNR2 (pentru CB2) din ADN-ul tău sunt transcrise în ARN mesager. Ribozomii citesc acest cod și asamblează lanțul de aminoacizi. Proteina receptorului este procesată în Reticulul Endoplasmic și Aparatul Golgi, unde capătă forma corectă (pliul tridimensional) și sunt transportați în vezicule către membrana celulară, unde sunt „instalați” pentru a recepționa semnalele externe.

3. Ce rol au? (Funcția de „Termostat”)

​Rolul lor principal este menținerea homeostaziei (echilibrului intern). Ei funcționează ca un mecanism de feedback negativ:

• ​Reglarea neurotransmisiei: Când un neuron este prea activ (eliberează prea mult glutamat, de exemplu), celula post-sinaptică produce anandamidă sau 2-AG. Aceștia călătoresc înapoi la receptorii CB1 de pe neuronul sursă și îi spun: „Stop, trimite mai puțin semnal!”.
• ​Modularea durerii: Receptorii CB1 din măduva spinării și creier pot „reduce volumul” semnalelor de durere.
• Controlul Inflamației: Receptorii CB2, când sunt activați, reduc eliberarea de citokine pro-inflamatorii, protejând țesuturile de distrugeri excesive.
• ​Influențarea metabolismului și poftei de mâncare: Receptorii CB1 din hipotalamus controlează senzația de foame (celebrul efect „munchies”).

Conform studiilor publicate pe PubMed, sistemul endocanabinoid funcționează ca un circuit metabolic fin reglat. Enzimele sunt „motoarele” acestui sistem: ele decid când să creeze moleculele de semnalizare și când să le distrugă pentru a evita supraîncărcarea receptorilor.

1. Enzimele de Sinteză (Creatorii)

Aceste enzime transformă grăsimile din membrana celulară în mesageri activi. Sunt proteine complexe sintetizate în reticulul endoplasmic al neuronilor. Ele sunt adesea localizate strategic în apropierea membranei, gata să acționeze imediat ce nivelul de calciu intracelular crește.

2. Enzimele de Degradare (Reciclatorii)

După ce Anandamida sau 2-AG și-au îndeplinit rolul (activarea receptorilor CB1/CB2), ele trebuie eliminate rapid. Dacă aceste enzime nu ar funcționa, am experimenta o stare de stimulare continuă și nocivă.

A. FAAH (Hidrolaza Amidelor de Acizi Grași)

Ținta principală: Anandamida (AEA).

Rol: Descompune AEA în acid arahidonic și etanolamină.

Studiile arată că persoanele cu o variantă genetică ce produce mai puțină FAAH au niveluri naturale mai mari de anandamidă, fiind mai rezistente la anxietate și durere.

B. MAGL (Monoacilglicerol Lipaza)

Ținta principală: 2-AG (aproximativ 85% din degradarea acestuia).

Rol: Descompune 2-AG în acid arahidonic și glicerol.

Importanță: Este principala sursă de acid arahidonic pentru sinteza prostaglandinelor pro-inflamatorii în creier.

3. Rolul lor fiziologic general

Conform cercetărilor de neurobiologie, aceste enzime îndeplinesc trei roluri critice:

• Terminarea semnalului: Previn desensibilizarea receptorilor. Fără FAAH și MAGL, receptorii CB1 s-ar „strica” din cauza suprastimulării.
• Controlul inflamației: Prin degradarea 2-AG, enzima MAGL controlează cât de mult acid arahidonic este disponibil pentru procesele inflamatorii.
• Tonusul endocanabinoid: Nivelul tău de bază de fericire, relaxare și pragul de durere sunt determinate de echilibrul dintre cât de repede produc enzimele de sinteză acești compuși și cât de repede îi distrug enzimele de degradare.

Deoarece aceste enzime controlează „volumul” sistemului endocanabinoid, ele sunt ținte majore pentru medicamente noi:

• Inhibitorii FAAH: Sunt studiați pentru tratarea durerii cronice și a PTSD-ului, fără a produce „high-ul” asociat cu THC-ul.
• Inhibitorii MAGL: Sunt cercetați pentru protecția neuronilor în boli precum Alzheimer sau Scleroza Multiplă.