În PANS și PANDAS, discuția medicală se concentrează în mod firesc asupra infecțiilor, inflamației și răspunsului imun. În cazul PANDAS, relația temporală cu infecția cu streptococ beta-hemolitic de grup A reprezintă chiar unul dintre elementele definitorii ale sindromului.
Dar există o întrebare mai largă, din ce în ce mai prezentă în medicina de mediu și neuroimunologie:
Ce se întâmplă atunci când un sistem imun deja vulnerabil întâlnește, pe lângă infecții, și factori de mediu capabili să îi modifice funcționarea?
În acest context apar două subiecte controversate, dar interesante: micotoxinele și Chronic Inflammatory Response Syndrome – CIRS.
Iar odată cu CIRS apare inevitabil și numele medicului american Ritchie Shoemaker, care a dezvoltat un model de diagnostic și tratament cunoscut astăzi drept Shoemaker Protocol.
Important de precizat de la început: nu există în prezent dovezi care să demonstreze că micotoxinele provoacă PANDAS și nici CIRS nu face parte din criteriile diagnostice PANS/PANDAS.
Există însă date solide că anumite micotoxine pot interacționa cu sistemul imun. De aici apare o întrebare legitimă pentru cercetare: ar putea expunerea de mediu să reprezinte, la unii pacienți, un factor suplimentar care modifică răspunsul imun și inflamator?
Ce sunt micotoxinele?
Micotoxinele sunt metaboliți toxici produși de anumite specii de fungi.
Printre cele mai cunoscute se numără:
- aflatoxinele;
- ochratoxina A;
- trichotecenele;
- fumonisinele;
Expunerea umană la micotoxine este bine documentată, în special prin alimente contaminate.
O problemă separată și mult mai complexă este expunerea asociată clădirilor afectate de umezeală și mucegai. Un mediu interior afectat de apă nu conține numai spori fungici. Poate reprezenta un amestec complex de fungi, bacterii, fragmente microbiene, compuși organici volatili și alți produși biologici.
De aceea, simplificarea întregii probleme la expresia „toxicitate cu mucegai” poate fi înșelătoare.
Micotoxinele pot influența sistemul imun?
Aici există o bază științifică mult mai consistentă.O analiză amplă publicată în International Journal of Molecular Sciences, intitulată sugestiv „Mold, Mycotoxins and a Dysregulated Immune System: A Combination of Concern?”, trece în revistă numeroase mecanisme prin care diferite micotoxine pot modifica funcționarea sistemului imun.
În funcție de substanță, concentrație și durata expunerii, studiile experimentale au descris influențe asupra:
- macrofagelor și imunității înnăscute;
- activității limfocitelor;
- producției de citokine;
- răspunsului inflamator;
- stresului oxidativ;
- funcției mitocondriale;
- integrității barierelor epiteliale;
- răspunsului imun la diferiți agenți infecțioși.
Este important că termenul corect nu este întotdeauna imunosupresie.
În anumite condiții, vorbim mai degrabă despre imunodisreglare: unele componente ale sistemului imun pot fi inhibate, în timp ce alte căi inflamatorii pot fi stimulate.
Această diferență devine relevantă atunci când discutăm despre boli în care problema nu este pur și simplu un sistem imun „slab”, ci unul care răspunde într-un mod nepotrivit.
Ce știm despre efectele asupra copiilor?
Mult mai puțin decât am putea crede.Un review sistematic dedicat efectelor micotoxinelor asupra imunității copiilor a analizat peste 800 de articole identificate inițial. Numai cinci studii observaționale au îndeplinit criteriile necesare pentru analiza finală.
Unele dintre acestea au identificat asocieri între expunerea la micotoxine și modificări ale răspunsului imun.
Dar autorii au subliniat și limite importante: puține studii, loturi reduse și dificultatea stabilirii unei relații cauzale.
Cu alte cuvinte:
există suficientă plauzibilitate biologică pentru ca fenomenul să merite studiat, dar nu suficiente dovezi pentru concluzii clinice categorice.
Ce este CIRS?
CIRS este acronimul pentru Chronic Inflammatory Response Syndrome – Sindromul de Răspuns Inflamator Cronic.
Modelul CIRS descrie o boală multisistemică atribuită unui răspuns inflamator persistent apărut la anumite persoane susceptibile după expunerea la factori biologici din mediu, în special din clădiri afectate de apă.
În modelul propus de Shoemaker, problema nu este reprezentată exclusiv de „cantitatea de mucegai” la care a fost expusă persoana.
Ipoteza centrală este că, la anumite persoane, răspunsul imun înnăscut declanșat de expunere nu se normalizează corespunzător.
Astfel, chiar dacă două persoane trăiesc în același mediu, ele nu ar dezvolta neapărat același răspuns clinic.
Această perspectivă mută discuția de la:
„Cât mucegai există?”
la:
„Cum răspunde organismul acestei expuneri?”
De ce se discută despre genetică în CIRS?
Modelul Shoemaker acordă importanță anumitor haplotipuri HLA-DR/DQ, considerate markeri ai susceptibilității.
Ipoteza este că anumite configurații HLA ar putea influența modul în care organismul procesează și prezintă antigene provenite din mediul biologic.
Această componentă a modelului CIRS trebuie însă interpretată prudent. Testarea HLA este reală și bine stabilită în imunologie, dar utilizarea anumitor combinații HLA pentru diagnosticul sau predicția CIRS nu reprezintă un standard medical universal acceptat.
Un rezultat HLA considerat „susceptibil” în modelul Shoemaker nu diagnostichează CIRS.
Ce biomarkeri sunt utilizați în modelul Shoemaker?
Evaluarea propusă în CIRS poate include mai mulți parametri imunologici, hormonali și metabolici. Printre cei utilizați în diferite versiuni ale protocolului se află:
C4a – fragment al sistemului complementului, utilizat ca posibil indicator al activării imune înnăscute.
TGF-β1 – citokină implicată în reglarea imună, inflamație și remodelare tisulară.
MMP-9 – enzimă implicată în remodelarea matricei extracelulare și în procese inflamatorii.
MSH – melanocyte-stimulating hormone – căruia modelul CIRS îi atribuie implicații în reglarea neuroendocrină și imunologică.
VEGF – vascular endothelial growth factor – implicat în angiogeneză și răspunsurile tisulare la hipoxie.
ADH și osmolalitatea – evaluate în contextul reglării apei și electroliților.
Pot fi evaluate, de asemenea, ACTH/cortizol și alți parametri, în funcție de tabloul clinic.
Problema este că majoritatea acestor markeri nu sunt specifici CIRS.
TGF-β1, MMP-9 sau C4a se pot modifica în numeroase procese inflamatorii și patologice. Din acest motiv, interpretarea lor izolată nu poate stabili diagnosticul.
Testul VCS
Un alt instrument utilizat în protocol este Visual Contrast Sensitivity – VCS, care evaluează capacitatea persoanei de a diferenția contraste vizuale.
Shoemaker a propus utilizarea VCS ca instrument de screening și monitorizare în CIRS.
VCS nu reprezintă însă un test specific pentru expunerea la mucegai. Performanța poate fi influențată de numeroase afecțiuni oftalmologice, neurologice sau de alți factori.
Prin urmare, un rezultat VCS anormal nu demonstrează singur existența CIRS.
MARCoNS – o altă componentă controversată
În unele versiuni ale protocolului Shoemaker apare și conceptul de MARCoNS – Multiple Antibiotic Resistant Coagulase Negative Staphylococci.
Aceste bacterii sunt căutate prin cultură nazală, iar în modelul CIRS prezența lor este considerată un posibil factor care poate perpetua anumite anomalii inflamatorii.
Stafilococii coagulazo-negativi sunt însă microorganisme frecvent întâlnite în microbiota umană.
Semnificația clinică atribuită MARCoNS în CIRS și necesitatea tratării sale sistematice nu beneficiază de consens medical larg.
Cum funcționează Protocolul Shoemaker?
Principiul fundamental este tratamentul secvențial.
Protocolul nu presupune administrarea simultană a unui număr mare de produse, ci încearcă să identifice și să corecteze succesiv elementele despre care modelul presupune că întrețin răspunsul inflamator.
- Îndepărtarea expunerii
Primul pas este și cel mai intuitiv:
pacientul nu poate fi tratat eficient dacă expunerea relevantă continuă.
Dacă există o clădire afectată de apă, trebuie identificată sursa umezelii și remediată.
Aceasta este probabil componenta protocolului asupra căreia există cea mai largă concordanță cu medicina convențională: expunerea persistentă la spații umede și mucegăite este asociată cu efecte negative asupra sănătății, iar remedierea sursei de umezeală este recomandată.
- Agenți de legare
Una dintre terapiile caracteristice protocolului este utilizarea colestiraminei, un medicament aprobat în mod obișnuit pentru alte indicații, inclusiv scăderea colesterolului și legarea acizilor biliari.
În modelul Shoemaker, colestiramina este utilizată off-label ca „binder”, cu scopul de a lega în intestin anumite substanțe și de a reduce recircularea lor enterohepatică.
În anumite protocoale este utilizat și colesevelam.
Această utilizare trebuie făcută sub supraveghere medicală. Colestiramina poate produce efecte adverse gastrointestinale și poate modifica absorbția altor medicamente și a unor nutrienți.
- Evaluarea și tratamentul unor factori considerați perpetuanți
În funcție de rezultatele evaluării, protocolul poate aborda colonizarea nazală considerată MARCoNS și alte elemente despre care modelul presupune că mențin inflamația.
Aceasta este una dintre zonele în care dovezile sunt mai puțin consolidate și unde abordarea Shoemaker diferă considerabil de practica medicală convențională.
- Corectarea dezechilibrelor identificate
Protocolul urmărește ulterior normalizarea unor parametri precum ADH/osmolalitatea, MMP-9, VEGF, C4a sau TGF-β1.
Ordinea exactă a intervențiilor a fost modificată în diferitele versiuni ale protocolului.
- VIP – Vasoactive Intestinal Peptide
Una dintre etapele finale și cele mai cunoscute ale protocolului Shoemaker este utilizarea VIP intranazal – Vasoactive Intestinal Peptide.
VIP este o neuropeptidă naturală implicată în numeroase procese fiziologice, inclusiv vasodilatație, funcție intestinală, semnalizare neuronală și modularea răspunsului imun.
În modelul Shoemaker, VIP nu este utilizat ca primă intervenție, ci după îndepărtarea expunerii și parcurgerea etapelor precedente.
Utilizarea VIP intranazal pentru CIRS nu reprezintă însă un tratament standard aprobat pentru PANS/PANDAS.
Unde apare posibila intersecție cu PANS/PANDAS?
Aici trebuie făcută cea mai importantă distincție a întregii discuții.
CIRS nu este PANS.
CIRS nu este PANDAS.
Micotoxinele nu reprezintă o cauză demonstrată a PANDAS.
PANDAS este definit prin apariția bruscă a unor simptome neuropsihiatrice caracteristice în relație cu infecția streptococică.
PANS este un sindrom clinic mai larg, caracterizat prin debutul dramatic al tulburării obsesiv-compulsive sau al restricției alimentare, împreună cu alte simptome neuropsihiatrice acute.
Consensurile internaționale discută rolul infecțiilor, inflamației și mecanismelor imune și recomandă o evaluare medicală complexă.
Micotoxinele nu fac parte însă din criteriile diagnostice PANS/PANDAS.
Atunci de ce merită discutate?
Pentru că un trigger și susceptibilitatea gazdei sunt două lucruri diferite.
Streptococul poate reprezenta triggerul unui episod PANDAS, dar acest lucru nu explică singur de ce majoritatea copiilor fac numeroase infecții streptococice fără să dezvolte PANDAS, în timp ce un subgrup dezvoltă un răspuns neuropsihiatric dramatic.
Acesta este unul dintre motivele pentru care cercetarea se concentrează asupra relației dintre infecție, susceptibilitatea individuală și răspunsul imun.
Ar putea micotoxinele reprezenta un „al doilea factor”?
Aceasta este o ipoteză, nu o concluzie.
Dacă anumite micotoxine pot modifica funcția imunității înnăscute și adaptive, producția de citokine, stresul oxidativ și integritatea unor bariere biologice, este biologic plauzibil să întrebăm dacă o expunere semnificativă ar putea influența răspunsul unui organism vulnerabil la o infecție.
Un model ipotetic ar putea arăta astfel:
**susceptibilitate individuală
- expuneri de mediu
- infecție
- răspuns imun aberant
→ inflamație/neuroinflamație
→ manifestări clinice.**
Acest model este atractiv tocmai pentru că nu presupune că fiecare factor trebuie să fie, singur, cauza bolii.
Un factor poate fi declanșator, altul poate crea susceptibilitate, iar un al treilea poate acționa ca amplificator sau perpetuator.
Dar pentru PANS/PANDAS acest model trebuie încă demonstrat experimental și clinic.
O problemă importantă: testele urinare de micotoxine
Aici este necesară multă prudență.
În medicina funcțională sunt utilizate paneluri urinare pentru detectarea unor micotoxine precum ochratoxina, aflatoxinele sau trichotecenele.
Un rezultat pozitiv poate părea foarte convingător pentru o familie care știe deja că a existat mucegai în locuință.
Dar interpretarea nu este atât de simplă.
Micotoxinele pot proveni și din alimentație, iar simpla detectare în urină nu demonstrează că sursa este clădirea în care locuiește pacientul.
Mai important, nu există pentru aceste teste praguri clinice universal validate care să permită concluzia:
„această concentrație este cauza simptomelor pacientului”.
CDC a avertizat explicit asupra utilizării testelor urinare de micotoxine nevalidate pentru diagnosticul bolilor asociate mucegaiului.
Prin urmare:
test pozitiv ≠ diagnostic CIRS
test pozitiv ≠ dovada unei boli produse de mucegai
test pozitiv ≠ dovada că PANS/PANDAS este provocat de micotoxine.
Rezultatul trebuie interpretat numai în contextul clinic și al evaluării mediului.
Mediul trebuie evaluat independent de analizele copilului
Dacă există mucegai vizibil, infiltrații, condens persistent, materiale de construcție umede sau miros caracteristic, problema clădirii trebuie rezolvată.
Nu este necesar ca un copil să primească diagnosticul CIRS pentru ca o familie să remedieze o locuință cu umezeală și mucegai.
Principiul este simplu:
identificarea sursei de apă → eliminarea umezelii → îndepărtarea/remedierea materialelor afectate → prevenirea reapariției.
Aceasta este o intervenție asupra mediului, nu un tratament experimental.
Ce spune literatura despre Protocolul Shoemaker?
În ultimii ani au apărut publicații care încearcă să sintetizeze dovezile disponibile pentru CIRS și protocolul Shoemaker.
Un review publicat în 2024 a analizat literatura referitoare la tratamentul CIRS și a identificat mai multe lucrări care descriu utilizarea protocolului Shoemaker și ameliorarea parametrilor clinici.
Aceste date sunt interesante și justifică cercetări suplimentare.
Dar există o limitare importantă: baza de dovezi este mult mai mică decât cea disponibilă pentru boli și tratamente validate prin numeroase studii independente, multicentrice și randomizate.
În plus, o parte importantă a literaturii CIRS provine de la autorii care au dezvoltat sau utilizează acest model.
Sunt necesare replicări independente, cohorte mai mari și studii controlate.
Aceasta nu înseamnă că ipoteza trebuie ignorată.
Înseamnă că trebuie diferențiat permanent între:
„există date publicate”
și
„eficacitatea și modelul diagnostic au fost confirmate printr-un corp larg și independent de dovezi”.
Nu sunt același lucru.
De ce merită totuși investigată această direcție în PANS/PANDAS?
Pentru că PANS/PANDAS reprezintă probabil unul dintre domeniile în care medicina trebuie să înțeleagă mai bine interacțiunea dintre gazdă și mediu.
Nu toți copiii răspund identic la aceeași infecție.
Nu toți dezvoltă autoimunitate.
Nu toți dezvoltă neuroinflamație.
Și nu toți copiii diagnosticați cu PANS/PANDAS au aceeași evoluție sau același răspuns la tratament.
Este posibil ca în viitor să identificăm mai multe subgrupuri biologice în interiorul acestor sindroame.
Pentru un asemenea model, întrebarea privind expunerea la mucegai și alți factori de mediu este legitimă.
Ceea ce trebuie evitat este transformarea prematură a unei ipoteze într-o certitudine.
Ce ar trebui să demonstreze studiile viitoare?
Pentru a putea afirma că expunerea la clădiri afectate de apă sau la anumite micotoxine influențează evoluția PANS/PANDAS, ar fi nevoie de studii prospective bine construite.
Acestea ar trebui să compare copii PANS/PANDAS cu grupuri de control și să evalueze simultan:
- expunerea obiectivă la clădiri afectate de apă;
- tipurile și nivelurile expunerilor fungice;
- infecțiile;
- markerii imunologici;
- citokinele și alți markeri inflamatori;
- permeabilitatea barierelor biologice;
- evoluția simptomelor neuropsihiatrice;
- efectele remedierii mediului;
- efectele intervențiilor terapeutice.
Ideal, studiile ar trebui realizate de centre independente și reproduse în populații diferite.
Abia atunci vom putea diferenția între trei posibilități foarte diferite:
micotoxinele sunt doar o expunere concomitentă;
micotoxinele reprezintă un factor nespecific care influențează sănătatea generală;
sau
există un subgrup biologic de pacienți PANS/PANDAS în care expunerea de mediu modifică efectiv răspunsul imun și evoluția bolii.
Concluzie
PANS și PANDAS ne obligă să privim dincolo de separarea tradițională dintre neurologie, psihiatrie, boli infecțioase și imunologie.
CIRS adaugă acestei discuții o altă dimensiune: mediul.
Știm că anumite micotoxine pot interacționa cu sistemul imun.
Știm că expunerea la clădiri umede și mucegăite poate avea consecințe asupra sănătății.
Există publicații care descriu CIRS și rezultate obținute prin Protocolul Shoemaker.
Dar nu știm încă dacă CIRS sau micotoxinele au un rol cauzal ori modificator relevant în PANS/PANDAS.
De aceea, abordarea cea mai corectă nu este nici respingerea automată a ipotezei, nici prezentarea ei ca fapt demonstrat.
Este investigarea ei.
Pentru că poate una dintre întrebările importante ale neuroimunologiei pediatrice nu este doar:
„Ce infecție a precedat debutul?”
ci și:
„În ce organism, cu ce susceptibilitate imunologică și în ce mediu s-a produs acea infecție?”
Ce este Comunitatea Sindrom PANDAS/PANS România?
Sindrom PANDAS / PANS România este o inițiativă de informare și advocacy, construită în jurul unei comunități active de părinți, dedicată creșterii nivelului de conștientizare asupra sindromului PANDAS, a spectrului PANS și a afecțiunilor neuroimune pediatrice în România.
Pagina oferă acces la informații actualizate despre mecanismele de neuroimunologie implicate, precum și despre afecțiuni conexe autoimune și post-infecțioase, care pot sta la baza unor debuturi bruște de simptome neuropsihiatrice la copii, frecvent confundate cu ADHD, autism sau tulburări psihiatrice clasice.
Direcțiile principale sunt:
- Informarea corectă, bazată pe date științifice și experiențe reale;
- Educația publicului și a profesioniștilor din sănătate;
- Advocacy, pentru recunoașterea oficială a PANS/PANDAS și a patologiilor neuroimune asociate în România, dezvoltarea unor cadre de diagnostic și tratament și alinierea la practicile medicale internaționale.
Inițiativa își propune să aducă în prim-plan o perspectivă integrată asupra acestor tulburări, reducând decalajul dintre realitatea clinică și nivelul actual de recunoaștere instituțională.
Disclaimer
Informațiile prezentate în acest articol sunt destinate exclusiv scopurilor educative și informative. Acestea nu constituie un diagnostic medical, un tratament sau o recomandare terapeutică personalizată. Consultați întotdeauna un medic sau un specialist calificat înainte de a începe orice formă de tratament, dietă, supliment sau modificare a stilului de viață. Fiecare persoană este diferită, iar abordările care funcționează pentru un individ pot să nu fie potrivite pentru altul. Evaluarea și supravegherea profesională sunt esențiale.
Bibliografie și surse
- Ratnaseelan AM, Tsilioni I, Theoharides TC.
Mold, Mycotoxins, and a Dysregulated Immune System: A Combination of Concern?
International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(22):12269.
doi: 10.3390/ijms222212269. - Githang’a D, Anzala O, Mutegi C, Agweyu A.
The effects of exposures to mycotoxins on immunity in children: A systematic review.
Current Problems in Pediatric and Adolescent Health Care. 2019;49(5):109–116.
doi: 10.1016/j.cppeds.2019.04.004. - Tesfamariam K et al.
Dietary mycotoxins exposure and child growth, immune system, morbidity, and mortality: a systematic literature review.
Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2020;60(19):3321–3341. - Chang K, Frankovich J, Cooperstock M, Cunningham MW, Latimer ME, Murphy TK, Pasternack M, Thienemann M, Williams K, Walter J, Swedo SE.
Clinical Evaluation of Youth with Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS): Recommendations from the 2013 PANS Consensus Conference.
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2015;25(1):3–13.
doi: 10.1089/cap.2014.0084. - Frankovich J et al.
Clinical Management of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Part II – Use of Immunomodulatory Therapies.
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2017;27(7). - Cooperstock MS, Swedo SE, Pasternack MS, Murphy TK.
Clinical Management of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Syndrome: Part III – Treatment and Prevention of Infections.
Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2017;27(7). - PANS/PANDAS Research Consortium.
Consensus diagnostic and treatment recommendations published in Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 2015–2017. - Pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome and pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections: a Delphi study and consensus document about definition, diagnostic criteria, treatment and follow-up.
Frontiers in Immunology. 2024. PMID: 39512340. - Dooley M et al.
Chronic inflammatory response syndrome: a review of the evidence of clinical efficacy of treatment.
Annals of Medicine and Surgery. 2024.
Review al literaturii privind CIRS și Protocolul Shoemaker. - Kawamoto M, Page E.
Use of Unvalidated Urine Mycotoxin Tests for the Clinical Diagnosis of Illness — United States, 2014.
Morbidity and Mortality Weekly Report. 2015;64(6):157–158.
Centers for Disease Control and Prevention / NIOSH. - World Health Organization.
WHO Guidelines for Indoor Air Quality: Dampness and Mould.
World Health Organization. - Centers for Disease Control and Prevention / National Institute for Occupational Safety and Health.
Resurse privind clădirile afectate de umezeală, expunerea la mucegai și evaluarea mediului interior. - Shoemaker RC și colaboratorii.
Lucrări privind water-damaged buildings, răspunsul inflamator cronic, utilizarea colestiraminei și dezvoltarea modelului terapeutic cunoscut ulterior drept Shoemaker Protocol.
Notă: Acest material are caracter informativ și nu reprezintă recomandare medicală individuală. CIRS și Protocolul Shoemaker nu fac parte în prezent din protocoalele standard de diagnostic sau tratament PANS/PANDAS. Asocierea directă dintre micotoxine și PANS/PANDAS nu a fost demonstrată, iar unele metode de diagnostic și tratament utilizate în CIRS rămân controversate și necesită validare independentă suplimentară.
