PANS/PANDAS și expunerea la mucegai/micotoxine: există o legătură biologic plauzibilă?

În prezent nu există dovezi clinice suficiente pentru a afirma că expunerea la mucegai sau la micotoxine reprezintă o cauză demonstrată a PANS/PANDAS. Literatura disponibilă susține însă mai multe mecanisme biologice prin care expunerea la anumite micotoxine ar putea, teoretic, să contribuie la disreglare imună, afectarea barierei hemato-encefalice și neuroinflamație, mecanisme care sunt investigate independent și în fiziopatologia PANS/PANDAS.

Din acest motiv, la un pacient cu PANS/PANDAS și cu o expunere ambientală relevantă, mucegaiul și micotoxinele pot fi discutate mai prudent ca posibili factori inflamatori de mediu sau amplificatori ai simptomatologiei, și nu ca etiologie demonstrată a sindromului.

1. PANS/PANDAS este un sindrom neuroimun eterogen

Datele actuale descriu PANS/PANDAS ca pe un grup eterogen de afecțiuni în care au fost investigate mai multe mecanisme inflamatorii și autoimune: producția de autoanticorpi, activarea complementului, citokine proinflamatorii, activarea căilor Th17, alterarea barierei hemato-encefalice și afectarea circuitelor ganglionilor bazali.

PANS, spre deosebire de PANDAS, este prin definiție agnostic din punct de vedere etiologic: nu necesită existența unei infecții streptococice. Infecțiile reprezintă unul dintre triggerii cel mai intens studiați, însă tabloul clinic poate apărea într-un context inflamator mai complex.

O revizuire recentă asupra PANS asociat infecțiilor descrie printre mecanismele propuse vulnerabilitatea BBB, activarea citokinelor și a răspunsului Th17, autoanticorpii neuronali, activarea neuroinflamatorie și disfuncția circuitelor cortico-striato-talamo-corticale. În același timp, autorii subliniază că nu există încă un biomarker patognomonic pentru PANS.

2. Micotoxinele pot avea efecte imunomodulatoare

Literatura toxicologică arată că micotoxinele nu sunt exclusiv imunodepresive. În funcție de toxină, doză, durată și context biologic, ele pot determina atât imunosupresie, cât și imunostimulare/inflamație.

Pentru aflatoxina B1, ochratoxina A, deoxinivalenol, toxina T-2, fumonisin B1 și zearalenonă au fost descrise efecte asupra căilor:

– TLR/NF-κB;

– MAPK;

– COX-2;

– stresului oxidativ;

– apoptozei și autofagiei celulelor imune;

– producției de citokine inflamatorii.

Alte date descriu activarea NF-κB și JNK și creșterea unor mediatori precum IL-6, IL-8 și TNF-α, oferind un mecanism posibil pentru menținerea unui mediu inflamator cronic.

Aceste observații sunt relevante pentru PANS numai la nivel de suprapunere mecanistică; nu demonstrează că micotoxinele produc PANS.

3. Micotoxinele și bariera hemato-encefalică

Un aspect deosebit de interesant este relația dintre micotoxine și blood-brain barrier – BBB.

O revizuire din 2024 referitoare la neurotoxicitatea aflatoxinei B1 și a toxinei T-2 descrie capacitatea acestor toxine, în modele experimentale, de a afecta integritatea BBB și de a favoriza pătrunderea în țesutul cerebral. Sunt descrise ulterior: stres oxidativ → disfuncție mitocondrială → activarea microgliei și astrocitelor → neuroinflamație → alterarea suplimentară a BBB și a transmisiei sinaptice.

Acest mecanism este relevant conceptual deoarece integritatea BBB reprezintă o problemă centrală în bolile neurologice mediate imun: anticorpii circulanți împotriva unor antigene neuronale nu pot produce cu ușurință efecte centrale în condițiile unei bariere intacte, în timp ce alterarea acesteia poate permite accesul autoanticorpilor și al celulelor imune în SNC.

Literatura privind encefalitele autoimune și modelele PANDAS/Sydenham discută în mod specific mecanismele prin care autoanticorpii pot traversa BBB și ajunge la structurile neuronale țintă.

Nu rezultă însă că micotoxinele produc această permeabilizare a BBB la copiii cu PANS. Legătura rămâne o ipoteză mecanistică ce necesită studii directe.

4. Microglia și astrocitele

Micotoxinele pot influența două populații celulare esențiale pentru neuroinflamație: microglia și astrocitele.

O revizuire asupra perturbărilor neuroimune produse de micotoxine descrie răspunsuri inflamatorii ale microgliei și astrocitelor chiar în contextul expunerilor la niveluri relativ mici, în principal pe baza datelor experimentale.

Într-o altă revizuire, autorii descriu posibilitatea ca micotoxinele să afecteze astrocitele, oligodendrocitele și microglia, să inducă expresia genelor proinflamatorii în SNC și să participe la amplificarea unui mediu neuroinflamator. Autorii subliniază însă explicit că anumite mecanisme rămân ipotetice.

Această observație devine interesantă în PANS/PANDAS deoarece activarea imună, citokinele și neuroinflamația sunt, separat, mecanisme investigate în această patologie.

5. Mastocitele și inflamația neuroimună

Mucegaiurile pot interacționa cu imunitatea înnăscută prin intermediul macrofagelor, celulelor dendritice, Toll-like receptors și mastocitelor.

Unele micotoxine pot stimula eliberarea de mediatori proinflamatori din mastocite, iar literatura a propus că activarea mastocitară poate contribui la simptome neuroinflamatorii în anumite contexte.

Această asociere este biologic interesantă pentru pacienții care prezintă simultan manifestări alergice/mastocitare și simptome neuropsihiatrice, dar din nou nu constituie dovada unui mecanism cauzal specific PANS.

6. Stres oxidativ și funcție mitocondrială

Micotoxinele pot produce:

– creșterea ROS;

– stres oxidativ;

– afectarea funcției mitocondriale;

– apoptoză;

– modificări ale transmisiei sinaptice.

Aceste efecte au fost descrise în special pentru AFB1 și toxina T-2.

Deoarece stresul oxidativ, metabolismul energetic și inflamația sunt interconectate, expunerea relevantă la micotoxine ar putea reprezenta teoretic un factor suplimentar de încărcare biologică într-un organism deja predispus la răspuns neuroinflamator.

Dar această afirmație trebuie privită drept ipoteză biologică, nu drept recomandare diagnostică sau terapeutică.

7. Cum poate fi formulată corect ipoteza în cazul PANS/PANDAS

În baza literaturii actuale, formularea:

„Mucegaiul/micotoxinele cauzează PANS/PANDAS” nu este susținută.

În schimb, poate fi investigată ipoteza:

expunere relevantă la mucegai/micotoxine

→ efecte imunomodulatoare + stres oxidativ/mitocondrial

→ posibilă afectare a barierelor biologice

→ activare microglială/astrocitară și producție de mediatori inflamatori

→ posibilă amplificare a neuroinflamației într-o gazdă susceptibilă

→ potențial factor de exacerbare a unui fenotip neuroimun.

Această succesiune este plauzibilă mecanistic, dar ultima legătură – între expunerea la micotoxine și apariția sau exacerbarea PANS – nu a fost demonstrată prin studii clinice prospective.

Din punct de vedere medical, este astfel mai prudent să discutăm despre: „mold/mycotoxin exposure as a potential environmental inflammatory contributor or disease-modifying factor in susceptible patients” și nu despre o cauză demonstrată a PANS/PANDAS.

Concluzie

Există un raționament biologic care justifică cercetarea interacțiunii dintre expunerea la mucegai/micotoxine și PANS/PANDAS, în special prin prisma: BBB – microglie – astrocite – mastocite – citokine – stres oxidativ – mitocondrie – răspuns imun.

Ceea ce lipsește în prezent sunt însă studiile esențiale: cohorte PANS cu evaluarea obiectivă a expunerii, relație doză-răspuns, studii longitudinale și demonstrarea ameliorării fenotipului neuropsihiatric după îndepărtarea expunerii, controlând concomitent infecțiile, tratamentul imunomodulator și ceilalți factori de confuzie.

Prin urmare, expunerea la mucegai poate fi rezonabil investigată atunci când anamneza ambientală o justifică, dar dovezile actuale nu permit utilizarea ei ca explicație etiologică certă pentru PANS/PANDAS.