Sindromul leaky brain, posibil numitor comun pentru problemele neurologice și psihoemoționale?

Citeam zilele trecute un studiu despre renumita axă intestin-creier și, printre informațiile interesante, autorii avansau un concept care prinde contur din ce ȋn ce mai proununțat ȋn literatura de specialitate, și ȋn practica de medicină integrativă/funcțională – acela de sindromul leaky brain sau “creier permeabil”. Similar sindromului de intestin permeabil (sau “leaky gut”), și sindromul leaky brain implică disfuncția unei membrane sau bariere, și aceleași consecințe dezastruoase pentru sănătate ȋn general, și mai ales pentru cea regională, nervoasă. Vă invit să descoperim ȋmpreună cum anume are loc acest proces și, mai ales, ce putem face ca prevenție și terapie.

Se știe la acest moment că procesele cerebrale precum memoria, atenția, starea de dispoziție și comportamentul depind nu numai de activitatea neuronilor, cât și de stabilitatea mediului în care funcționează. Creierul are nevoie de un aport continuu de oxigen și nutrienți, dar ȋn același timp și de un riguros control al substanțelor care ajung din sânge în țesutul nervos. Această selecție este realizată de o structură numită bariera hematoencefalică, o interfață activă, aflată la punctul de ȋntâlnire dintre circulație, metabolism și sistemul nervos.

Ca și ȋn cazul intestinului, selectivitatea acestei bariere se poate modifica, permițând ca anumite componente ale sângelui să pătrundă în țesutul cerebral în cantități mari, poate fi perturbat transportul nutrienților, iar eliminarea anumitor produși metabolici poate deveni mai puțin eficientă. Fenomenul este descris, după cum menționam mai sus, prin expresia leaky brain, și desemnează, în esență, modificarea funcției barierei hematoencefalice; nu este, ȋncă, un sindrom clinic definit clasic, cu simptome și criterii diagnostice universal acceptate, dar mă aștept ca ȋn viitorul foarte apropiat lucrurile să se schimbe. Ce a făcut ca acest proces patologic să devină unul de interes a fost identificarea sa în afecțiuni aparent diferite: boala Alzheimer, boala Parkinson, scleroza multiplă, scleroza laterală amiotrofică, traumatismele cerebrale și unele tulburări psihiatrice. Literatura susține astfel existența unei posibile verigi comune pentru mai multe patologii.

Barieră care protejează, hrănește și modulează

Bariera hematoencefalică este construită în principal din celulele endoteliale care căptușesc vasele mici ale creierului. Acestea sunt conectate prin joncțiuni strânse, structuri moleculare în care participă proteine precum claudin-5 sau ocludina. Rolul joncțiunilor este de a limita trecerea necontrolată a substanțelor printre celule. Funcționarea lor depinde de colaborarea cu pericitele, celule situate în jurul capilarelor, și cu astrocitele, ale căror prelungiri înconjoară vasele. Împreună cu alte componente ale țesutului cerebral, acestea formează unitatea neurovasculară: un sistem care coordonează permeabilitatea vasculară, circulația locală și necesitățile metabolice ale neuronilor. Așadar, bariera reprezintă mai mult decât un simplu filtru. Structuri specializate de tip transportori asigură accesul glucozei, aminoacizilor și altor nutrienți necesari creierului, iar mecanismele de transport în sens invers contribuie la îndepărtarea unor substanțe potențial nocive. Disfuncția poate afecta oricare dintre aceste procese: a barieră poate deveni prea permeabilă, dar și viceversa poate avea loc, ducând la transportul insuficient al nutrienților sau eliminarea ineficientă a anumite molecule.

Cercul vicios dintre permeabilitate și inflamație

La baza procesului leaky brain stau inflamația, stresul oxidativ și afectarea vasculară. Mediatori inflamatori precum interleukina-1β, interleukina-6 și factorul de necroză tumorală pot modifica semnalizarea celulelor endoteliale și organizarea joncțiunilor dintre ele. În anumite condiții sunt activate metaloproteinazele, enzime capabile să degradeze componentele barierei și ale matricei care o susține.

Pe lângă aceasta, producerea excesivă și persistentă a speciilor reactive de oxigen și azot participă la deteriorarea proteinelor, lipidelor și mitocondriilor. Astfel, celulelor care întrețin bariera le scade capacitatea de reglare și reparare. Pe măsură ce se modifică selectivitatea vasculară, proteine precum fibrinogenul, pot ajunge în țesutul cerebral și pot activa microgliile, celulele implicate în supravegherea imună a creierului. Activarea prelungită a microgliilor și astrocitelor poate genera noi mediatori inflamatori, care afectează suplimentar bariera. Se instalează astfel un cerc vicios periculos: inflamația favorizează permeabilitatea, iar permeabilitatea întreține inflamația.

Memoria și boala Alzheimer: contribuția vasculară

Unele dintre cele mai relevante observații provin din studiile asupra îmbătrânirii și declinului cognitiv. Hipocampul, regiune esențială pentru formarea amintirilor, a fost identificat ca zonă în care permeabilitatea barierei poate crește odată cu vârsta și în asociere cu afectarea cognitivă. Un studiu publicat de Montagne și colaboratorii în Nature, în 2020, a investigat legătura dintre varianta genetică APOE4 și funcția barierei hematoencefalice. Purtătorii APOE4 prezentau modificări de permeabilitate în hipocamp și regiunea parahipocampică. Un marker al afectării pericitelor, măsurat în lichidul cefalorahidian, a prezis declinul cognitiv ulterior, inclusiv după luarea în calcul a biomarkerilor pentru proteinele de tip amiloid și tau. Rezultatul susține existența unei contribuții vasculare la deteriorarea cognitivă, care poate evolua parțial independent de mecanismele clasice ale bolii Alzheimer.

Mecanism comun, manifestări diferite

În boala Parkinson sunt descrise modificări ale barierei în asociere cu inflamația și patologia alfa sinucleinei (proteină din creier care ajută celulele nervoase să comunice, dar care se poate aglomera anormal și poate provoca boli precum Parkinson). În scleroza laterală amiotrofică pot fi afectate atât bariera hematoencefalică, cât și cea dintre sânge și măduva spinării. În scleroza multiplă, traversarea barierelor de către celulele imune reprezintă o componentă importantă a procesului inflamator. În ischemia cerebrală și traumatisme, lezarea vasculară poate contribui la edem și la afectarea secundară a țesutului nervos.

Aceste boli împărtășesc anumite mecanisme, dar diferă prin regiunile implicate, celulele afectate, factorii declanșatori și evoluție. Contează și localizarea disfuncției: o modificare a circuitelor memoriei poate avea alte consecințe decât una în rețelele motorii sau în zonele implicate în reglarea emoțională. Mai mult decât atât, cercetările au fost extinse și la patologii precum tulburările de neurodezvoltare, inclusiv în tulburările din spectrul autist, iar datele obținute până acum sunt foarte interesante, descriind posibile interacțiuni între dezvoltarea vasculară, imunitate și mediul cerebral.

Ce se poate spune despre depresie și alte tulburări psihiatrice?

În psihiatrie, bariera hematoencefalică este investigată ca posibilă interfață prin care inflamația periferică influențează circuitele cerebrale. Mai multe studii experimentale recente descriu interacțiunile dintre inflamație, stresul oxidativ, disfuncția mitocondrială și permeabilitatea vasculară în depresie, tulburarea bipolară și schizofrenie, certificate prin identificarea unor modificări ale anumitor biomarkeri asociați funcției barierei – chiar dacă aceste teste nu sunt specifice exclusiv permeabilității hematoencefalice.

Intestinul, metabolismul și creierul

Cunoaștem la acest moment că microbiota intestinală influențează funcțiile vasculară și imună prin metaboliții pe care îi produce. Printre aceștia se află acizii grași cu lanț scurt, precum butiratul, implicați în reglarea răspunsului inflamator și a expresiei unor proteine ale joncțiunilor celulare.

Într-un studiu experimental, șoarecii crescuți în absența microorganismelor prezentau o permeabilitate hematoencefalică mai mare și modificări ale proteinelor joncționale. Colonizarea cu microbiotă benefică, diversă a redus permeabilitatea în acest model; experimentul demonstrează clar că semnalele provenite din intestin pot influența bariera cerebrală. ȋn plus, inflamația intestinală și expunerea circulației la componente bacteriene, precum lipopolizaharidele (LPS) reprezintă alte căi posibile de influențare a endoteliului cerebral.

Tot aici menționez și rezistența la insulină și tulburările metabolice, care contribuie suplimentar la un mediu vascular proinflamator și oxidativ. De altfel, sănătatea cerebrală și cea metabolică sunt strâns legate.

De la mecanism la evaluare și tratament

Evaluarea generală nu trebuie să lipsească, având ȋn vedere mecanismele patologice conexe – am exemplificat mai sus rezistența la insulină ca fiind unul dintre acestea: evaluarea factorilor metabolici, a hormonilor tiroidieni, a funcției suprarenale etc. La nivel strict localizat, dincolo de metode de cercetare care deocamdată rămân experimentale (precum  rezonanța magnetică dinamică cu substanță de contrast, analiza unor proteine din lichidul cefalorahidian și examinarea țesutului cerebral), ne putem folosi de anumiți markeri precum S100B (proteină de legare a calciului și zincului, produsă în principal de astrocitele din sistemul nervos central), GFAP (anticorpi anti proteină acidă glială fibrilară) ori zonulin, utilizați ȋn mod curent pentru a contura un diagnostic ȋn această direcție. Unii practicieni recomandă și testul de provocare cu GABA, contestat de poziția oficială ca lipsit de validare clinică sau științifică solidă: administrarea a 1000 mg de supliment de GABA pur în timpul zilei și observarea eventualelor simptome de somnolență, oboseală sau anxietate (pe considerentul că GABA nu ar trebui să traverseze o barieră intactă). Având ȋn vedere practic lipsa oricărui risc la administrarea unei sngure doze de GABA, personal consider că ar trebui luat ȋn calcul și acest test inofensiv.

Direcțiile terapeutice sunt la fel de diverse: protejarea endoteliului și pericitelor, reglarea inflamației, limitarea efectelor proteinelor sanguine pătrunse în creier și îmbunătățirea transportului sau eliminării unor molecule. Și Medicina Ortomoleculară vine cu soluții naturale și la ȋndemână:

• acizii grași omega 3 – susțin mitocondriile, stimulează producția de hormon de creștere cerebrală și susțin bariera hematoencefalică; recomand minumum 1000 mg pe zi, pentru că oricum se consumă extrem de puțin din acest nutrient valoros, iar ȋn alimentația modernă se consideră că raportul ȋntre omega 6 (proinflamator) și omega 3 (anitiinflamator) ajunge la valori de 25:1 și peste, ȋn condițiile ȋn care se recomandă un raport optim între omega-6 și omega-3 cuprins între 1:1 și 4:1
• magneziul (mai ales forma treonat) – deficitul de magneziu este aproape ubicuitar, deși este un mineral esențial pentru multiple funcții din organism, inclusiv pentru sănătatea și funcția cerebrală (protejarea barierei hematoencefalice, susținerea mitocondriilor, susținerea depășirii dependenței și a simptomelor de sevraj etc.)
• vitaminele complexului B (ȋndeosebi formele lor active)– contribuie la menținerea sănătății barierei hematoencefalice (mai ales B1, B5 și B9)
• vitamina D – printre multiplele funcții, studiile indică faptul că poate contribui la prevenirea inflamației și modificării barierei hematoencefalice, și implicit a sindromului leaky brain
• resveratrolul – deja o “vedetă” ȋn lumea antioxidanților, este un cunoscut agent antiinflamator și antioxidant, binecunoscut pentru rolul său în prevenirea apariției bolilor neurodegenerative; susține funcționarea mitocondriilor și poate proteja și reface bariera hematoencefalică
• curcuminul – componenta antiinflamatoare din condimentul turmeric, adeseori este utilizat ȋmpreună cu resveratrolul; multiple cercetări ȋi atestă roluri ȋn reducerea inflamației și stresului oxidativ, reducerea nivelul hormonilor de stres și reducerea hiperpermeabilității barierei hematoencefalice (și remedierea disfuncției acesteia)

Vedem astfel că bariera hematoencefalică prezintă o importanță aparte atât pentru simptome aparent banale – dar sâcâitoare, precum ceața mentală sau scăderea capacității de concentrare – cât și pentru boli de temut precum Alzheimer ori Parkinson. Dovezile permit să vorbim despre un posibil numitor comun pentru mai multe afecțiuni, cu rol diferit în fiecare dintre ele. După cum ȋi este caracteristic, perspectiva funcțională deschide mai larg orizontul și caută ȋn profunzimi, propunând o evaluare extinsă, spre a integra contextul metabolic, vascular, inflamator și intestinal, alături de diagnosticul neurologic sau psihiatric. Și ȋn acest caz, valoarea conceptului de “personalizare” este unul inestimabil.

Sănătate!