PANS/PANDAS: între infecție, imunitate și neuroinflamație. De ce tratamentul nu este niciodată atât de simplu pe cât pare?

Una dintre cele mai mari confuzii din jurul PANS și PANDAS este ideea că ar exista o singură cauză, o singură analiză relevantă sau un singur tratament capabil să rezolve totul. În realitate, vorbim despre sindroame neuroimune extrem de complexe, aflate la intersecția dintre infecții, inflamație, sistemul imun și creier.

În spatele unui debut de OCD, ticuri, anxietate severă, regres cognitiv, tulburări senzoriale, agresivitate, insomnie sau restricții alimentare poate exista un proces inflamator și imunologic care afectează funcționarea sistemului nervos central. Tocmai de aceea, clinicianii care lucrează cu astfel de cazuri încearcă nu doar să controleze simptomele, ci să înțeleagă ce anume întreține inflamația acelui copil și de ce sistemul imun pare să rămână blocat într-o stare persistentă de alarmă.

În PANDAS, teoria clasică implică infecția streptococică drept trigger principal.

La unii copii susceptibili, răspunsul imun generat de streptococ pare să devină dereglat și să afecteze structuri cerebrale implicate în controlul emoțiilor, comportamentului și mișcării. Din acest motiv, antibioticele ocupă un loc central în multe ghiduri și protocoale.

Ghidurile elaborate de PANS/PANDAS Research Consortium recomandă, în formele moderate ale bolii, cure antibiotice de durată suficientă pentru a evalua clar răspunsul clinic și discută frecvent tratamente de cel puțin 30 de zile în anumite contexte.  Antibiotice precum azitromicina, amoxicilina-clavulanat sau cefalosporinele sunt printre cele mai utilizate. Interesant este faptul că unele dintre ele, în special macrolidele, par să aibă și efecte imunomodulatoare, influențând citokinele inflamatorii și activarea microglială, nu doar încărcătura bacteriană.

În anumite cazuri, apare și discuția despre amigdalectomie totală, mai ales la copiii cu infecții streptococice recurente, suspiciune de purtător cronic sau recăderi repetate după infecții ORL. Ideea este că amigdalele și vegetațiile adenoide pot deveni un rezervor inflamator și imunologic persistent. Unele studii și raportări clinice descriu ameliorări importante după intervenție, deși răspunsurile sunt variabile și nu pot fi catalogate ca universale.

În PANS, tabloul devine și mai complex, deoarece triggerul nu este doar streptococul. Pot fi implicate Mycoplasma, virusuri, coinfecții vector-borne precum Lyme disease sau Bartonella, dar și disbioza intestinală, fungii, micotoxinele sau alte surse de inflamație cronică. Din acest motiv, unii clinicieni investighează și tratează posibilitatea unor infecții persistente sau intracelulare prin terapii mai lungi, rotații de antibiotice, antifungice, antivirale sau abordări anti-biofilm.

Dincolo de infecții, există componenta inflamatorie propriu-zisă. Mulți copii cu PANS/PANDAS par să intre într-o stare de neuroinflamație persistentă, descrisă adesea metaforic ca „brain on fire”. În aceste situații, corticosteroizii precum prednisonul sunt utilizați uneori pentru a reduce rapid inflamația și pentru a evalua cât de mare este componenta imunologică. Unii copii răspund spectaculos, cu reducerea rapidă a OCD-ului, anxietății sau regresului, în timp ce alții pot deveni mai agitați sau pot avea recăderi după oprirea tratamentului.

Una dintre cele mai cunoscute terapii imunomodulatoare este „Intravenous immunoglobulin”. IVIG-ul reprezintă imunoglobuline purificate obținute din plasma donatorilor sănătoși și utilizate în doze mari pentru efectele lor asupra sistemului imun. Mecanismele sunt complexe și includ influențarea autoanticorpilor, receptorilor Fc, complementului și citokinelor inflamatorii. Ghidurile PANS/PANDAS Research Consortium includ IVIG-ul printre opțiunile discutate în forme moderate-severe și severe.

Unii copii au răspunsuri spectaculoase după IVIG, cu recuperări cognitive și comportamentale importante. Alții au răspunsuri parțiale sau tranzitorii. Acest lucru sugerează că, deși la unii copii componenta autoimună este dominantă, la alții pot exista mecanisme diferite care întrețin boala.

În formele severe sau refractare se discută uneori despre plasmafereză. Procedura presupune filtrarea plasmei pentru eliminarea autoanticorpilor și a mediatorilor inflamatori circulanți. Plasmafereza este utilizată și în alte encefalite autoimune și susține ideea că la un subgrup de pacienți există o componentă imunologică semnificativă.

În ultimii ani au apărut și discuții despre terapii biologice țintite, folosite deja în alte boli autoimune și autoinflamatorii. 

Rituximab este un anticorp monoclonal anti-CD20 care reduce anumite populații de celule B implicate în producerea de autoanticorpi. În neurologie și autoimunitate, rituximab este utilizat în diverse encefalite autoimune și boli inflamatorii refractare.

Tocilizumab blochează receptorul pentru IL-6, o citokină importantă implicată în inflamație sistemică și neuroinflamație. IL-6 este studiată intens în encefalite autoimune, long COVID și alte afecțiuni neuroinflamatorii.

Anakinra blochează IL-1, una dintre cele mai importante citokine implicate în inflamația innate și activarea inflamatorie rapidă. În anumite encefalopatii inflamatorii severe și sindroame autoinflamatorii, anakinra a fost asociată cu răspunsuri importante.

Există și terapii anti-TNF, precum infliximab sau adalimumab, care blochează TNF-alpha, o citokină centrală în multe boli autoimune. TNF-alpha poate influența permeabilitatea barierei hemato-encefalice, activarea microgliei și comportamentul inflamator.

Totuși, în PANS/PANDAS aceste terapii rămân extrem de controversate și necesită multă prudență, mai ales atunci când există suspiciunea unor infecții persistente.

Tot mai multe cercetări discută și despre rolul microgliei, sistemul imun propriu al creierului. Când microglia rămâne hiperactivată, creierul poate intra într-o stare persistentă de alarmă inflamatorie. Pot apărea hipersensibilități extreme, rage, tulburări senzoriale, anxietate severă, regres cognitiv și tulburări de somn.

De aici apare interesul pentru intervenții care încearcă să reducă neuroinflamația și activarea microglială fără a produce imunosupresie clasică.

Minociclina este un exemplu interesant. Deși este un antibiotic din clasa tetraciclinelor, în neurologie este studiată pentru efectele antiinflamatoare și anti-microgliale. Cercetările sugerează că minociclina poate reduce activarea microglială și expresia unor markeri inflamatori precum IL-6 și iNOS.

Low dose naltrexone (LDN) este o altă intervenție discutată în contextul neuroinflamației și imunomodulării. La doze mici, naltrexona pare să influențeze microglia și anumite căi inflamatorii prin mecanisme diferite față de utilizarea standard a medicamentului. Dovezile sunt încă limitate, dar interesul pentru această abordare a crescut în diverse afecțiuni neuroinflamatorii.

Flavonoidele precum luteolina sau quercetina sunt discutate pentru efectele antioxidante, antiinflamatoare și mastocit-stabilizatoare. În paralel, există interes pentru acizii grași omega-3 bogați în EPA, deoarece EPA pare să influențeze mai puternic rezoluția inflamației și mediatorii lipidici implicați în răspunsul inflamator.

Tot mai mulți cercetători discută și despre rolul mastocitelor, al intestinului și al imunometabolismului în aceste sindroame. Ideea că inflamația cerebrală poate fi influențată de microbiom, permeabilitate intestinală, metabolism celular și funcție mitocondrială schimbă profund felul în care sunt privite aceste afecțiuni.

Poate cea mai importantă concluzie este faptul că PANS/PANDAS nu pare să fie o singură boală cu un singur mecanism. În spatele acelorași simptome pot exista combinații foarte diferite de infecție, autoimunitate, neuroinflamație, activare microglială, inflamație intestinală și disfuncție metabolică. Iar tocmai acest lucru explică de ce unii copii răspund dramatic la antibiotice, alții la IVIG, alții la reglarea intestinului sau la imunomodulare, iar alții necesită abordări complexe și multidisciplinare.