Ghidul complet al intoleranței la histamină (HIT): cauze, manifestări și legătura cu microbiomul (III)

Alergiile şi intoleranţele alimentare ca parte integrantă în cadrul HIT

Alergia alimentară este un răspuns inadecvat al sistemului imunitar la un antigen (în majoritatea cazurilor de natură proteică) ingerat din alimente, care este însoțit de mecanisme imunologice IgE sau non-IgE (celulare). Prevalența sa cumulată este de 3–6%, apărând mult mai frecvent la copii. Testarea anticorpilor IgG sau IgA din alimente nu are o importanță clinică fundamentală. Nivelurile acestor anticorpi pot reflecta mai degrabă o tulburare de permeabilitate intestinală, indiferent de originea acesteia, care este adesea post-infecțioasă – caz în care atenţia ne este îndreptată către rezolvarea disbiozei cu scoaterea temporară din alimentaţie (strict pe perioada terapiei indicate), a alimentelor apărute a avea potenţial alergenic.

O formă specifică a unei reacții alimentare adverse cu o caracteristică imunopatologică este Boala celiacă, în care predispoziția genetică și influențele epigenetice duc la reacții adverse de imunitate la gluten.

Definiţia intoleranţelor alimentare

Intoleranța alimentară este definită ca un răspuns anormal non-imunologic al organismului la ingerarea alimentelor sau a componentelor acestora într-o doză  care altfel ar fi fost normal tolerată. Intoleranţa este, în același timp, un termen simplificat pentru hipersensibilitatea alimentară non-alergică, conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS).

Hipersensibilitatea alimentară se numără printre cele mai frecvente reacții nedorite la alimente. Afectează de la 15 la 20% din populație și poate fi rezultatul efectelor farmacologice, ale  anumitor ingrediente alimentare, al sensibilității la gluten  de tip non-celiac “like “ sau al funcționării defectuoase a enzimei (enzimelor) sau transportului.

În ciuda faptului că intoleranța alimentară este răspândită în întreaga lume, diagnosticarea acesteia este dificilă și solicitantă. De exemplu, la pacienții cu suspiciune de intoleranță la histamină (HIT) este necesar să se ia în considerare cu atenție alte posibile motive pentru manifestările simptomelor (tabelul 1).

Intoleranța alimentară (și în special HIT) necesită o înțelegere cuprinzătoare a simptomelor, în special a diversității, severității și a timpului de apariție a acestora.

Tabelul 1

Simptome și diagnostic diferențial la pacienții cu reacții adverse suspectate la histamina ingerată. Adaptat conform lui Reese et al. 2017

Practic, în această revizuire, este oferită o imagine de ansamblu critică asupra posibilelor beneficii ale abordărilor de diagnosticare.

Intoleranța la histamină (HIT)

HIT este termenul pentru acel tip de intoleranță alimentară care include un set de reacții nedorite ca urmare a histaminei acumulate sau ingerate. În ghidul german din 2017, specialiștii germani și elvețieni preferă termenul  de „ reacții adverse la histamina ingerată ”.

În publicațiile mai vechi, acest tip de intoleranță este desemnat prin expresiile: pseudoalergie, histaminoză enterală sau sensibilitate la histamină.

HIT este definită ca o afecțiune cauzată de un dezechilibru între histamina eliberată din alimente și capacitatea organismului de a degrada o astfel de cantitate. Este însoțită de scăderea activității enzimei DAO, ceea ce duce la creșterea concentrației de histamină în plasmă și la apariția reacțiilor adverse. În unele publicații, starea de activitate scăzută a DAO este denumită deficiență DAO. Deficiența DAO predispune un anumit subgrup al populației la HIT. Poate fi de origine genetică, disbiotică sau farmacologică.

Este necesar să se distingă HIT de intoxicația cu histamină desemnată drept sindrom scrombroid, scombroidoză sau intoxicația cu histamină. Termenul provine de la numele familiei de pești macrou (Scombridae), după consumul căruia s-a observat cel mai des intoxicația. Familia Scombridae include ton, hering și macrou. Intoxicația cu histamină este considerată la nivel mondial drept una dintre cele mai frecvente intoxicații cauzate de consumul de pește.

Potrivit lui Colombo și colab., din 103 probe analizate care au provocat intoxicații cu histamină, 101 au arătat surse de pește sau fructe de mare și doar două au conținut brânză. Manifestările intoxicației cu histamină pot include erupții cutanate, dureri abdominale, vărsături, diaree și dificultăți de respirație, iar intoxicația poate avea un rezultat fatal.

Termenul HIT este utilizat într-o manieră similară cu conceptul de intoleranță la lactoză (care apare din cauza lipsei enzimatice a lactazei), deoarece se presupune că simptomele HIT sunt legate de o lipsă sau activitate diminuată a enzimei DAO. Histamina exogenă ingerată este distribuită în fluxul sanguin și poate declanșa simptome la populația susceptibilă. Trebuie precizat că în HIT, cantitatea de histamină absorbită este mult mai mică decât în ​​cazul intoxicației cu histamină. Manifestările HIT au, de asemenea, o evoluție mai blândă în comparație cu intoxicația.

În cazul intoleranțelor se aplică, în general, variații specifice genului; femeile sunt afectate de intoleranțe mai frecvent decât bărbații, deși această distincție nu este explicată satisfăcător. Sensibilitate crescută la aportul de histamină a fost observată la femeile în faza premenstruală. Nivelurile serice de diaminoxidază (DAO) la femeile aflate în premenopauză par să fie asociate cu ciclul menstrual, cu activitate DAO mai mare măsurată în timpul fazei luteale comparativ cu faza foliculară.

Menstruația dureroasă poate fi asociată cu o sensibilitate crescută la histamină. Administrarea H1  de antihistaminice în prima zi de menstruație a avut un efect preventiv asupra dismenoreei. Nivelurile ridicate de metaboliți ai histaminei în urină, în timpul fazei ovulatorii, ar putea fi legate de efectul estrogenilor (în special al estradiolului).

Diagnostic diferenţial cu Endometrioza – consult ginecologic.

Manifestări ale HIT

Unul dintre motivele pentru care reacțiile adverse cauzate de aportul de histamină nu pot fi clar definite și conturate, față de alte boli, este heterogenitatea acestora.

Datorită faptului că histamina intră în circulație și că receptorii de histamină sunt omniprezenţi în corpul uman, un tablou clinic tipic nu poate fi definit strict. Manifestările adverse legate de aportul de histamină sunt de obicei complexe și pot afecta diferite sisteme şi organe. În mod paradoxal, dacă ansamblul manifestărilor apare în diverse moduri, neașteptat și aleatoriu, și în același timp în urma ingerării alimentelor, simptomele își pot avea originea în aportul de histamină.

Ca semne tipice, putem observa manifestări ale pielii – de exemplu eritem în zona feței (înroșire), prurit, erupție urticariană pe corp.

Simptomele gastrointestinale includ diareea (±vărsături), dar și constipația și durerile abdominale.

Manifestările la nivelul sistemului cardiovascular, cum ar fi tensiunea arterială scăzută (hipertensiunea arterială contrareglatoare poate apărea ulterior) și tahicardia sunt mai puțin frecvente, la fel ca și manifestările la nivelul sistemelor nervos și respirator (figura 1).

Figura 1

Manifestări tipice legate de aportul de histamină exogenă.

Reproducere din Studiul apărut în Nutrients, iulie 2021

Problema unui „diagnostic” de HIT este tocmai inconstanța și varietatea manifestărilor la același individ în urma unor stimuli similari. În studiile cross-over controlate cu placebo în care au fost evaluate simptomele, subiecții au reacționat aleatoriu la testul de provocare a histaminei. Deși scorul total al simptomelor atunci când a fost administrată histamină a fost semnificativ mai mare în comparație cu placebo, la mulți indivizi nu a putut fi stabilită nicio relație între ingestia de histamină și simptomele individuale, ceea ce din start va conduce la abordări terapeutice individualizate.

Noi descoperiri au fost înregistrate recent

O femeie de 45 de ani care a suferit fundoplicația Nissen pentru reflux laringofaringian de lungă durată a dezvoltat episoade de curățare a gâtului și tuse. Refluxul laringofaringian indică returul conținutului gastric către laringofaringe și spațiul aerodigestiv superior. Este o unitate clinică diferită de boala de reflux gastroesofagian. În acest caz, consulturile cu specialiștii în nutriție au condus la considerații de HIT. O dietă cu conținut scăzut de histamină a dus la o îmbunătățire semnificativă a simptomelor pacientei.

Pentru pacienții care nu răspund conform așteptărilor la tratamentul tipic de reflux laringofaringian, ar trebui luată în considerare o potențială legătură cu HIT și un tratament cu dietă de 3 luni înainte de o posibilă operație.

Într-un alt studiu, 30 de pacienți cu reflux laringofaringian cu tuse cronică au fost supuși unui test de provocare a histaminei. Folosind o scară vizuală analogică, rezultatele videolaringoscopiei și simptomele vocii și gâtului au fost evaluate direct înainte și după testul de expunere. Mai mult, a fost evaluată și corelația dintre modificările relative ale valorilor spirometriei în raport cu modificările edemului corzilor vocale, împreună cu roșeața și modificările simptomelor vocii și gâtului raportate de pacienți în timpul testului de provocare cu histamină. Modificările relative ale fluxului de aer inspirator și expirator și simptomele vocii și gâtului în timpul testului de provocare cu histamina au fost corelate. Edemul indus de histamină al corzilor vocale, vizibil prin imagistica videolaringostroboscopică, nu a influențat semnificativ valorile spirometrice ale fluxului de aer.

Testul de provocare a histaminei

Testul de provocare a histaminei oferă rezultate diagnostice, precum și o determinare a dozei prag individuale de histamină ingerată. Doza prag de histamină ingerată este cantitatea de histamină capabilă să declanșeze simptome la un individ. Pe de altă parte, este dificil (sau chiar imposibil) să se estimeze conținutul de histamină pentru fiecare aliment, deoarece acesta variază în funcție de mai mulți factori.

Principalul dezavantaj al acestui test este că necesită o supraveghere neîntreruptă de către personalul de specialitate pe un interval de timp relativ lung.

Într-un număr de publicații, doza de provocare  a fost stabilită la 75 mg de histamină, doză care ar trebui să se refere la o doză inofensivă pentru un individ sănătos și la o doză alimentară frecventă. Cu toate acestea, lipsește un consens cu privire la valoarea critică pentru intoxicația cu histamină.

Într-un studiu mic controlat placebo, o doză de 75 mg histamină a provocat imediat simptome (tahicardie, strănut, prurit nazal, rinoree) la 5 din cei 10 pacienți sănătoși testați.

Un studiu austriac din 2011 a pus sub semnul întrebării caracterul decisiv al țestului. Pacienților li s-au administrat 75 mg histamină, iar cei care au reacționat la ea (n = 39) au fost împărțiți în grupuri și au primit ceai cu/fără histamină și o capsulă cu enzimă DAO sau placebo. Potrivit autorului studiului, simptomele la pacienții suspectați de HIT s-au manifestat într-o varietate de situații. În unele cazuri, pacienții au reacționat în mod neașteptat, chiar aleatoriu. Prin urmare, pentru diagnosticarea HIT, reproductibilitatea simptomelor individuale poate să nu fie în sine informativă; un sistem de scor care să evalueze toate simptomele ar putea fi mai adecvat. În plus, testul de provocare a histaminei în sine prezintă riscul de reacții adverse grave.

Polimorfismele cu un singur nucleotid (SNP) ale Evaluării genei AOC1

În prezent, sunt cunoscute 4 SNP-uri diferite ale genei AOC1 asociate cu o predispoziție la HIT.

Testarea genetică a SNP-urilor genei AOC1 este o procedură non-invazivă, în care SNP-urile evaluate din probe de sânge sau de mucoasă orală ar putea fi furnizate în ambulatoriu sau la domiciliu. Rezultatele pot fi citite în câteva zile. Acest test simplu poate juca un rol în testarea complementară a indivizilor suspectați pentru a susține rezultatele altor teste diagnostice.

Determinarea histaminei și a metabolitului său 1-metilhistamină din urină

În 2017, Comas-Basté a propus o nouă abordare de diagnostic. Principiul acestui test non-invaziv este determinarea histaminei și a metabolitului său 1-metilhistamină din urină prin cromatografie lichidă de ultra-înaltă performanță și fluorimetrie. Această abordare așteaptă  însă validare.

Deoarece în prezent nu există o metodă de diagnostic validată care să identifice fără echivoc aportul de histamină exogenă ca declanșator al simptomelor, a fost recomandată abordarea descrisă în Figura 5.

În viitor, ar putea fi optim să se adauge determinarea histaminei și a metaboliților săi în urină printre procedurile de diagnostic efectuate înainte de eliminarea efectivă a histaminei alimentare.

Figura 5

Abordarea diagnostică la un pacient cu suspiciune de HIT. IgE – imunoglobulina E; DAO—diaminoxidază; HIT—intoleranță la histamină; SNP-uri polimorfisme cu un singur nucleotide; AOC1—aminoxidază cupru.

Au fost ridicate îngrijorări cu privire la faptul că pacienții suspectați de HIT primesc adesea chestionare din surse neștiințifice și, după ce le completează, vin la specialist deja convinşi de diagnosticul lor și, în consecință, refuză examinarea ulterioară. Chestionarele din surse non-științifice nu sunt considerate a fi o abordare de diagnosticare fiabilă.

Dr. Raluca Pavlișan este medic specialist Medicină de Urgență, Master în Nutriție Clinică și Comunitară, Competenţă în Consilierea Nutrigenetică şi a Microbiotei Intestinale, Competență Planificare Familială și Contracepție, Psihoterapeut Autonom Sistemic Cuplu și Familie.

Citește și celelalte părți ale articolului – Partea I, Partea II și Partea IV!

Bibliografie:

1. Nutrients- iulie 2021- The more we know, the less we know- A Review Martin Hrubisko,^1,2,†Radoslav Danis,^3,*† Martin Huorka,⁴ and Martin Wawruch³ Mariluz Latorre-Moratalla, Academic Editor, Oriol Comas-Basté, Academic Editor, and M. Carmen Vidal-Carou, Academic Editor
2. Metabolites – 23 septembrie 2022 Histamine: A Mediator of Intestinal Disorders—A Review –Sylwia Smolinska Ewa Winiarska Anna Globinska and Marek Jutel; Department of Clinical Immunology, Wroclaw Medical University, 50-368 Wroclaw, Poland Swiss Institute of Allergy and Asthma Research, CH-7265 Davos, Switzerland; “ALL-MED” Medical Research Institute, 53-201 Wroclaw, Poland