Mai mult decât în orice altă perioadă din istorie, în ultimul secol organismul uman a ajuns să fie confruntat cu o multitudine de xenobiotice (compuși chimici neproduși de organism), foarte multe dintre acestea cu efecte toxice dovedite sau potențiale. Această multitudine de substanțe chimice depășește de multe ori capacitățile naturale de metabolizare și detoxifiere ale organismului uman.
El dispune de mecanisme de adaptare uimitor de eficiente; totuși, funcția de detoxifiere și apărare a organismului omului modern este mai mult ca oricând pusă la încercare.
Care sunt fazele detoxifierii?
Detoxifierea este un proces vital, complex, care implică mai multe organe și sisteme din organism. Ficatul este unul din cele mai importante organe de procesare chimică și detoxifiere. La nivelul acestuia, metabolizarea și eliminarea numeroaselor toxine și reziduuri care ajung aici prin sânge se petrece în două faze principale de detoxifiere (a treia fiind reprezentată de transportul și eliminarea toxinelor prin rinichi):
• Faza I de detoxifiere (de extragere): descompunerea toxinelor liposolubile care trebuie procesate și pregătirea pentru transformarea în produși hidrosolubili. În această fază este implicată o familie de enzime numită citocromul P450 sau CYP. Acestea intervin cu precădere în metabolismul medicamentelor și în diverse procese oxidative din organism.
Citocromul P450 este implicat și în biosinteza şi transformarea vitaminelor, acizilor graşi și hormonilor. Dacă ficatul este afectat, aceste enzime nu mai prelucrează eficient substanțele provenite din medicamente sau alimente; în consecință, acestea devin toxice pentru ficat, dar şi pentru colon, deoarece din ficat ele ajung în colon. Compușii rezultați (metaboliții) în urma reacțiilor specifice pot fi chiar mai toxici decât toxinele inițiale. Dacă aceste molecule reactive nu sunt eficient și la timp procesate de faza a II-a a detoxifierii, în care este implicat citocromul P450, atunci toxinele pot fi recirculate în organism, provocând multe probleme.
• Faza a II-a de detoxifiere (de conjugare): la produșii fazei I sunt adăugate anumite molecule pentru a facilita eliminarea substanțelor toxice. Ficatul procesează în mod normal atât toxinele venite din exterior (mediu, aer, alimentație), cât și pe cele rezultate în urma proceselor metabolice (metaboliți toxici). Aceste toxine endogene pot fi și o consecință a unor deficiențe nutriționale sau procese metabolice dereglate.
Despre faza I de detoxifiere s-au efectuat mai multe cercetări decât despre faza a II-a, majoritatea informațiilor fiind derivate din studiile asupra metabolismului medicamentelor. Se știe că enzimele CYP sunt răspunzătoare de aproximativ 75% din totalul reacțiilor metabolice. În metabolizarea diferitor substanțe, aceste enzime fie neutralizează respectivele toxine, făcându-le hidrosolubile (și deci mai ușor de eliminat – spre exemplu cafeina), fie le convertesc într-o formă chimică mai activă, care va fi preluată de faza a II-a a detoxifierii.
Care este activitatea citocromului P450?
Enzimele citocromului P450 sunt prezente în majoritatea țesuturilor organismului uman, dar în cea mai mare concentrație în celulele hepatice și joacă un rol esențial atât în detoxifiere, cât și în procese precum:
• sinteza și metabolismul hormonilor (de exemplu estrogenul și testosteronul);
• sinteza colesterolului;
• sinteza unor acizi biliari, necesari pentru asimilarea vitaminelor liposolubile (lichidul biliar conține și numeroase toxine conjugate în ficat, care sunt apoi trimise spre tractul intestinal pentru eliminare);
• metabolismul vitaminei D.
În ceea ce privește rolul în procesele de detoxifiere, unii cercetători arată că activitatea citocromului P450 (prin procese precum oxidarea, reducția, hidrolizarea) reprezintă, împreună cu glutation transferaza, unul din cele mai importante sisteme de detoxifiere a organismului nostru. Numeroase cercetări au încercat să găsească metode de a controla activitatea acestor enzime, care au capacitatea de a detoxifia un număr foarte mare de xenobiotice – dovadă că organismul uman nu tolerează bine multe din substanțele chimice cu care intră în contact și pe care aceste enzime le procesează ca fiind toxice. Un exces de toxicitate xenobiotică în organism poate supraactiva enzimele CYP, generând o cantitate mare de radicali liberi care pot fi recirculați în organism. Printre substanțele care pot genera disfuncții și supraactivări ale acestor enzime se numără cafeina, alcoolul, dioxina, grăsimile saturate, pesticidele organofosforice, sulfonamidele, barbituricele, anumite medicamente anti-HIV, substanțele din fumul de țigară și altele.
Alimentația și citocromul P450
Activitatea enzimelor citocromului P450 este accelerată sau încetinită de factori genetici, exercițiul fizic, dar în mod substanțial și de substanțele ingerate prin alimentație. Studii recente au arătat că enzimele citocromului P450 se regăsesc și în alte părți din organism, în mod special în creier. Un nivel inadecvat de nutrienți și antioxidanți în creier duce la afectarea neuronilor, așa cum se întâmplă spre exemplu în bolile Parkinson sau Alzheimer. Indiferent unde se regăsesc aceste enzime, concluzia cercetătorilor este că ele pot fi activate sau inhibate de anumiți nutrienți din alimentatie.
Aportul de antioxidanți este esențial deoarece o consecință importantă a fazei I a detoxifierii este producerea de radicali liberi. Pe măsură ce toxinele sunt transformate, pentru fiecare moleculă toxică metabolizată de faza I este generată și o moleculă de radical liber. În lipsa antioxidanților, eficiența detoxifierii este afectată de producția de radicali liberi, care contribuie la stresul oxidativ din organism. Cel mai important antioxidant pentru neutralizarea acestor radicali liberi este glutationul.
Consumul suficient de antioxidanți (betacaroten, vitaminele C și E, seleniu etc.) este extrem de important pentru detoxifierea hepatică, deoarece ei ajută ca produșii toxici ai acesteia să nu provoace daune organismului. Alți nutrienți importanți sunt riboflavina, niacina, magneziul și anumiți fitonutrienți regăsiți spre exemplu în legumele crucifere (varză, conopidă, broccoli).
Aceste enzime au capacitatea de a recunoaște și metaboliza numeroase tipuri de substanțe. Această multivalență se petrece însă în detrimentul rapidității procesului, faza I a detoxifierii fiind mai lentă decât faza a II-a. Activitatea fazei I scade o dată cu înaintarea în vârstă. Lipsa mișcării fizice și deficiențele nutriționale duc la o activitate antioxidantă mult scăzută la persoanele în vârstă, motiv pentru care și diferite medicamente sunt procesate mai greu sau dau mai frecvent reacții adverse la aceste persoane.
Un aport deficitar de proteine și antioxidanți, precum și un nivel ridicat de toxicitate în organism afectează activitatea acestor enzime. Spre exemplu, în epiteliul intestinal al persoanelor cu tumori colorectale și diverse alte patologii s-au constatat deficiențe ale enzimelor CYP. În general, activitatea citocromului P450 variază de la o persoană la alta, ceea ce explică diferențele în capacitatea de detoxifiere (a substanțelor nocive din fumul de țigară, spre exemplu) la diferite persoane.
Citocromului P450 sprijină detoxifierea hepatică
Conform unui studiu recent (2009, The Netherlands Cancer Institute, publicat în ”The Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology”), anumiți compuși din alimentație sunt determinanți pentru activarea mai multor procese de detoxifiere induse de enzimele citocromului P450. Cercetătorii au constatat de asemenea că și enzimele aparținând acestui citocrom, care sunt localizate în tractul intestinal, sunt implicate în reglarea proceselor de detoxifiere din ficat, putând contribui la diminuarea toxicității substanțelor care ajung la ficat.
În premieră, un alt studiu (Department of Microbiology and Molecular Genetics, Oklahoma State University, 2001) a concluzionat că echilibrul și dezvoltarea optimă a microflorei din colon (eubacteriile) influențează activitatea de detoxifiere a enzimelor citocromului P450 din ficat. Cercetătorii au identificat proteine similare enzimelor citocromului în mai multe tulpini din microflora intestinală. Se crede că absorbția inițială (intestinală) sau reabsorbția xenobioticelor afectează activitatea detoxifiantă a enzimelor hepatice. Așa cum concluzionează cercetătorii, faptul că colonul conține un număr foarte mare de bacterii indică faptul că acestea joacă un rol foarte important într-un număr mare de procese și reacții biologice. Înțelegerea mai aprofundată a relației dintre celulele de detoxifiere din intestine, respectiv cele din ficat, este un domeniu de cercetare viitoare care ar putea lămuri inclusiv mecanismele de formare, respectiv suprimare a tumorilor.
Implicațiile citocromului P450 în cancerul colorectal
Un studiu realizat în Marea Britanie (University of Bradford, publicat în ”Molecular Cancer Therapeutics”, 2003) a analizat legăturile dintre cancerul colorectal și supraactivarea unui tip de enzime din cadrul citocromului P450, care a fost asociată cu tumorile epiteliale. A fost analizată expresia proteinelor acestei enzime la 61 de pacienți cu adenocarcinom colorectal, în comparație cu 14 mostre de colon normal din punct de vedere histologic. S-a constatat că în colonul persoanelor sănătoase, aceste enzime erau prezente, dar cu o activitate scăzută, în vreme ce în mostrele de tumori colorectale, respectiv în vascularizarea acestora, expresia acestor enzime era foarte ridicată. Astfel, enzimele citocromului P450 ar putea ajuta, în urma unor cercetări ulterioare, la dezvoltarea unor terapii antitumorale mai eficiente.
