Obezitatea sau rezistența la insulină? Care apare prima?

În ultima jumătate de secol epidemia globală de obezitate s-a dezvoltat foarte mult.

Obezitatea stă la baza multor boli cronice din secolul XXI și reprezintă o povară socio-economică substanțială la nivel global, inclusiv contribuind la o mare parte din costurile totale ale asistenței medicale. Obezitatea afectează persoane de orice vârstă, clasă, etnie sau grup socio-economic, cu o rată a obezității în România de 31,4% (în rândul adulților cu vârsta cuprinsă între 20 și 79 de ani).

Creșterea în greutate și obezitatea mediază majoritatea sechelelor sale medicale directe prin agravarea sensibilității la insulină și, ca atare, dezvoltarea rezistenței la insulină.

Pe lângă afecțiunile maligne precum carcinomul endometrial, rezistența la insulină stă la baza disfuncției cardiometabolice care se asociază cu obezitatea. Aceasta include diabetul zaharat de tip 2, sindromul ovarelor polichistice (SOPC) și hipertensiunea arterială. Mai mult, o astfel de rezistență la insulină legată de obezitate este agravată de dezvoltarea altor afecțiuni, cum ar fi apneea obstructivă în somn și hipogonadismul secundar asociat obezității masculine.

Rezistența la insulină, cunoscută și ca afectarea sensibilității la insulină se întâmplă atunci când celulele din mușchi, grăsime și ficat nu răspund așa cum ar trebui la insulină, un hormon pe care pancreasul îl secretă și care este esențial pentru viață și pentru reglarea nivelului de glucoză (zahăr) din sânge. Este important ca nivelul zahărului din sânge să rămână mereu cât mai stabill, de preferat în jur de 70- 80mg/dl.

Producția crescută de insulină poate duce la hiperinsulinemie (cantitate crescută de insulină care circulă în sânge) și inflamație metabolică, acestea două fiind interconectate și responsabile de:

• supraponderabilitate, obezitate, grăsime viscerală în exces.
• pre-diabet și chiar diabet de tip 2.
• colesterol ridicat.
• risc crescut de osteoporoză.
• boli cardiovasculare.
• simptome asociate disfuncțiilor hormonale, cum ar fi hirsutism, căderea părului, acnee hormonală, fibrom uterin, infertilitate și cicluri anovulatorii, hiperplazie endometrială și sângerări abundente.
• pierderi de memorie, scăderea puterii de concentrare, oboseală și chiar demență.

Din cauza fluctuațiilor hormonale de-a lungul ciclului menstrual și în timpul sarcinii, dar și din cauza faptului că la nivel de compoziție corporală femeile sunt diferite de bărbați, acestea sunt mai predispose la dezvoltarea rezistenței la insulină.

Ce este obezitatea?

Obezitatea este o boală complexă, cronică, cu mai multe cauze care duc la excesul de grăsime corporală și, uneori, la o sănătate precară. Grăsimea corporală în sine nu este o boală, desigur, dar atunci când corpul tău are prea multă grăsime în exces, poate schimba modul în care funcționează. Aceste modificări sunt progresive, se pot agrava în timp și pot duce la efecte adverse asupra sănătății.

Este obezitatea definită de greutatea ta?

Obezitatea este definită în mod obișnuit ca având o masă corporală prea mare și se bazează pe valoarea indicelui de masă corporală (IMC). IMC măsoară greutatea corporală medie față de înălțimea medie a corpului (greutate/înălțime²).

Un IMC de 30 sau mai mare este punctul de referință obișnuit pentru obezitate la adulți. Un IMC de 40 sau mai mare este considerat obezitate severă (denumită anterior „morbidă”).

Deși IMC are limitările sale, este un indicator ușor de măsurat și poate semnaliza riscurile pentru sănătate legate de obezitate.

O altă modalitate de a evalua obezitatea este măsurarea circumferinței taliei. Dacă ai mai multă grăsime corporală în jurul taliei, ești statistic mai expus riscului de boli legate de obezitate. Riscul devine semnificativ atunci când dimensiunea taliei este mai mare de 80 cm la femei sau de 94 cm la bărbați.

Cele trei tipuri de obezitate

Medicina clasifică obezitatea în mai multe clase în funcție de gravitate. Clasificarea se face pe baza valorii IMC. Dacă IMC-ul tău este între 25,0 și 29,9 kg/m², te plasează în categoria supraponderală.

Există 3 clase generale de obezitate care se folosesc pentru a evalua ce tratamente pot funcționa cel mai bine pentru fiecare persoană. Aceste clase sunt:

• Clasa I de obezitate: IMC 30 până la <35 kg/m².
• Clasa II de obezitate: IMC 35 până la <40 kg/m².
• Clasa III de obezitate: IMC 40+ kg/m².

Care este legătura dintre obezitate și rezistența la insulină?

În urma studiilor s-au descoperit mai mulți factori și mai multe căi care pot duce la rezistență la insulină sau pot întreține această stare.

În continuare voi detalia factorii cei mai importanți și cei mai citați în studii.

Definiția clinică a rezistenței la insulină este incapacitatea unei cantități cunoscute de insulină (fie endogenă sau exogenă) de a crește absorbția și utilizarea glucozei la un individ în același grad ca și la o populație normală. Insulina se leagă de receptorul membranei plasmatice și își mediază efectele celulare printr-o serie de interacțiuni proteină-proteină.

Există 2 căi celulare postreceptoare principale implicate:

1. calea fosfatidilinozitol 3-kinazei (PI3-K).
2. calea protein kinazei activate de mitogen (MAP-K).

Fiecare dintre aceste căi conferă diferite funcții celulare ale insulinei. Calea PI3-K reglează metabolismul intermediar celular, în timp ce calea MAP-K controlează procesele de creștere și mitoză.

Este important de reținut că obezitate legată de rezistența la insulină pare să afecteze predominant și proporțional calea PI3-K, calea MAP-K rămânând relativ neafectată. Prin urmare, o definiție mai descriptivă a rezistenței la insulină este poate „rezistența metabolică la insulină”.

Având în vedere legătura strânsă dintre obezitate și dezvoltarea rezistenței la insulină disfuncțională PI3-K, este important să se exploreze modul în care obezitatea își mediază efectele asupra căii insulinei. Se pare că sunt implicate căi multiple și complexe, cu efecte de interconectare și multidirecționale.

Inflamație cronică apare atunci când niveluri crescute de citokine proinflamatorii sau un număr crescut de globule albe din sânge sau țesut sunt descrise de inflamație. Suprastimularea procesului inflamator duce frecvent la diferite anomalii, cum ar fi disfuncția organelor și leziunile tisulare.

Asocierea strânsă dintre greutatea corporală și rezistența la insulină este probabil mediată, cel puțin parțial, prin căi inflamatorii. Creșterea în greutate și obezitatea provoacă modificări în eliberarea de adipokine și citokine cheie din țesutul adipos care, la rândul lor, se manifestă atât în efecte paracrine (asupra celulei vecine), cât și endocrine (asupra celulei secretorii însăși), acestea din urmă prin eliberarea în plasmă.

Aceste modificări includ eliberarea crescută de leptine și inhibitorul activator al plasminogenului-1 și eliberarea redusă de adiponectină (hormon cu rol în reglarea sensibilitații la insulină). Aceste modificări cheie au ca rezultat un răspuns inflamator generalizat de grad scăzut, mediat prin infiltrarea macrofagelor și a altor celule imune în organele metabolice, cum ar fi țesutul adipos alb (WAT), mușchiul scheletic, ficatul și pancreasul.

Acest proces se asociază cu o trecere de la un profil predominant antiinflamator la unul proinflamator. Eliberarea macrofagelor de citokine proinflamatorii (inclusiv interleukina-1β) are ca rezultat efecte autocrine și paracrine care sporesc rezistența la insulină. Acest răspuns inflamator cronic de grad scăzut facilitează, de asemenea, motilitatea și invazia celulelor tumorale.

Disfuncție mitocondrială. Obezitatea poate copleși capacitatea depozitelor eutopice de WAT. În acest scenariu, depunerea de lipide are loc ectopic în țesuturile neadipoase, cum ar fi mușchii scheletici și ficat.

În ultimii ani, o mulțime de dovezi susțin un rol important al disfuncției mitocondriale în dezvoltarea rezistenței la insulină legată de obezitate, stimulată prin depunerea de grăsime ectopică. Producția indusă de lipide de specii reactive de oxigen (SRO) în mușchiul scheletic promovează disfuncția mitocondrială și dezvoltarea rezistenței la insulină. În plus, poate apărea o buclă de feedback dăunătoare prin care producția de SRO din mitocondriile afectate are ca rezultat o disfuncție mitocondrială suplimentară și agravarea acestei rezistențe. Legat de disfuncția mitocondrială și producția de SRO, stresul reticulului endoplasmatic (RE) indus de obezitate și inflamația din ficat pot duce, de asemenea, la rezistență la insulină hepatică și gluconeogeneză.

Disbioza microbiotei intestinale. În ultimii ani a existat o transformare în înțelegerea noastră a microbiotei intestinale și a rolului acesteia în sănătate și în boli cronice.

Microbiota intestinală are efecte multiple și complexe asupra apetitului și metabolismului și poate influența greutatea corporală. Pe de altă parte, dezechilibrele în compoziția microbiotei intestinale cauzate de o dietă nesănătoasă sau de utilizarea prelungită a antibioticelor pot promova inflamația, afectând negativ procesele de metabolism al glucozei.

Remodelarea matricei extracelulare adipoase (MEC). Ca răspuns la indicațiile nutriționale, adipocitele și precursorii lor trebuie să-și schimbe forma, dimensiunea și funcția.

Creșterea în greutate, cu expansiunea asociată a depozitelor de WAT, are ca rezultat un răspuns hipoxic localizat: WAT extins depășește în mod esențial propria sa aprovizionare vasculară și devine hipoxic, ducând la accelerarea fibrozei și a inflamației în cadrul WAT în expansiune. În acest scenariu, depunerea excesivă de MEC în WAT limitează răspunsul angiogenic (procesul de generare/formare a vaselor de sânge). Având în vedere reglarea sensibilității la insulină de către receptorii MEC, cum ar fi CD44 și integrinele, acumularea de MEC în WAT are ca rezultat agravarea rezistenței la insulină.

În plus, față de mecanismele evidențiate mai sus, mulți alți factori influențează sensibilitatea la insulină, dintre care unii pot fi influențați într-un fel indirect de creșterea în greutate și obezitate.

Printre acești factori se numără anomaliile genetice care afectează receptorul de insulină sau proteinele căii celulare ale insulinei și malnutriția fetală. Studiile au demonstrat că mai multe gene și polimorfismele lor pot promova rezistența la insulină.

Vitamina D poate influența, de asemenea, rezistența la insulină și a primit o mare atenție în ultimii ani. Posibilele mecanisme indirecte includ expunerea redusă la lumina solară a pielii sau blocarea a unei cantități mari de vitamină D în WAT, cu consecința de a avea niveluri reduse în plasmă.

Concluzie

Rezistența la insulină legată de obezitate pare limitată la calea insulinei postreceptoare PI3-K care reglează efectele metabolice celulare ale insulinei. Obezitatea contribuie la dezvoltarea rezistenței la insulină prin mecanisme numeroase și complexe, care implică modificări ale adipokinelor, citokinelor, răspunsului inflamator, disfuncției mitocondriale, producției de SRO, stresului RE, disbiozei intestinale și remodelării MEC-urilor adipoase.

Cu toate acestea, nu a fost dezvoltată nicio terapie medicamentoasă eficientă care vizează acești factori fiziologici, cu atât mai puțin ghiduri care să cuprindă recomandări cu privire la stilul de viață, mișcare, consumul de alimente antiinflamatorii.

Din această perspectivă, rezistența la insulină este situată la o intersecție care funcționează ca un mijloc cheie care leagă creșterea în greutate și obezitatea cu sechelele sale metabolice și cognitive.

Resurse:

https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/11209-weight-control-and-obesity

https://publications.aston.ac.uk/id/eprint/42233/1/ijms-22-00546-v2.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7553667/