De-a lungul timpului au fost efectuate numeroase studii în acest sens, ajungându-se astfel în acest moment la cunoaşterea faptului că dieta şi microbiomul intervin într-o proporţie semnificativ crescută în declanşarea şi evoluţia unei neoplazii mamare.
Microbiota intestinală este per primam o moştenire maternă, fiind la rândul ei influenţată de modalitatea naşterii: naturală sau cezariană, antibioterapia maternă în sarcină. De asemenea, de factorii cu potenţial mutagen şi teratogen în sarcină: alcoolul şi fumatul, cât şi statusul suprapondere sau obezitate al mamei de dinainte de sarcină, care la rândul lui poate fi generator de disbioză.
Ulterior, în dezvoltare, microbiomul va fi influenţat de factori dependenţi de alegerile gazdei: dieta, activitatea fizică, factorii de risc la care se supune voluntar gazda, precum fumat, alcool, dar va fi influenţat şi de factori independenţi de alegerile gazdei cum sunt vârsta şi genetica, sub influenţa cărora microbiomul suferă modificări.
Perspectivele asupra structurii dinamice a microbiotei intestinale au devenit posibile odată cu apariția tehnologiilor de secvențiere de ultimă generație; astfel de tehnologii fiind capabile să caracterizeze pe deplin polimorfismul comunităților bacteriene care locuiesc în intestinul uman, folosind secvențe ribozomale de ARN 16S bacteriene . Această abordare a arătat că populaţiile bacteriene majore la adulți sunt Firmicutes și Bacteroidetes, reprezentând peste 80% din microbiota intestinală colorectală. Populaţiile bacteriene minore, cum ar fi Verrucomicrobia, Actinobacteria, Proteobacteria, Tenericutes și Cyanobacteria reprezentând restul de 20% din microbiota colonului.
Imaginea de mai jos este din articolul cu acces deschis publicului larg: Concepte în evoluţie: cum acţionează dieta şi microbiomul intestinal ca modulatori ai malignităţii mamare.- https://www.hindawi.com/journals/isrn/2013/693920/
Dieta, fitoestrogenii şi cancerul mamar
Fibrele reprezintă porțiunile nedigerabile ale pereților celulelor vegetale și pot fi solubile şi insolubile. Fibrele insolubile, cum ar fi lignina, celuloza, dextrinele, ceara și chitinele nu sunt fermentate de către microbiota comensală umană. Fibrele solubile, cum ar fi inulina, arabinoxilanii, pectinele, beta-glucanii, amidonul rezistent la amilază, fructanii și lignanii sunt fermentate de microbiota intestinală în acizi grași cu lanț scurt. Lignanii sunt substanțe care se găsesc în cerealele integrale, soia, fructe și legume, în timp ce inulina, arabinoxilanii și oligofructoza sunt fibre care se găsesc în anghinare, ceapă și banane. Pectinele și fructanii se găsesc predominant în fructe. Beta-glucanii sunt fibre solubile care se găsesc în ciuperci, iar amidonul rezistent la amilază se găsește în fasole și năut.
Prezența unor concentrații mari de fibre solubile în ileonul distal și colon favorizează creșterea și menținerea benefică a Bifidobacteriilor (aparţinând familiei Actinobacteria), a bacteriei cu caracter antiinflamator Faecalibacterium prausnitzii (reprezentantă a familiei Firmicute), precum și a speciilor comensale din familia Bacteroidetes. Produsele secundare ale fermentației bacteriene a fibrelor solubile sunt acizii grași cu lanț scurt (acetat, propionat și butirat), ce reprezintă sursa preferată de energie pentru colonocite.
Într-un studiu, 14 voluntari sănătoși au consumat timp de două săptămâni o dietă bogată în fibre (19 grame/zi) urmată apoi de două săptămâni cu o dietă săracă în fibre (sub 5 grame/zi). Microbiomul a fost analizat și Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis (din cadrul familiei Firmicute) au fost cuantificate prin sonde marcate ribozomal 16S prin hibridizare fluorescentă in situ concomitent cu cantitatea de acizi grași cu lanț scurt (SCFA) per gram de greutate fecală uscată. Dieta săracă în fibre a fost asociată cu o reducere semnificativă statistic cu 80% a Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis și a SCFA (acizilor graşi cu lanţ scurt). La două săptămâni, dieta bogată în fibre a crescut de zece ori cantitatea de SCFA (acizi graşi cu lanţ scurt), cât şi Fecalibacterium. prausnitzii și Roseburia.
Promovarea creșterii speciilor de Firmicutes cu rol antiinflamator și a Bacteroidetelor în microbiomul intestinal de către fibrele dietetice are astfel un alt efect important: aceste bacterii fiind capabile să metabolizeze lignanii dietetici în fitoestrogenii puternici – enterodiol (END) și produsul său de oxidare enterolactonă (ENL), care sunt apoi absorbiți ușor în fluxul sanguin .
S-a observant deopotrivă că utilizarea antibioticelor influențează biodisponibilitatea enterolactonei din cauza perturbărilor microbiomului intestinal .
Spre deosebire de estrogen, în studiile epidemiologice s-a demonstrat că nivelurile ridicate de fitoestrogeni din sânge sunt invers asociate cu riscul de cancer mamar. Într-un studiu caz-control bazat pe o populație de pe peste 6.000 de femei, consumul de lignani de trei ori pe săptămână a fost asociat cu o reducere cu 50% a riscului de cancer mamar la femeile aflate în premenopauză. În special, acest beneficiu a fost observat și la femeile supraponderale și obeze. De ce acest aspect este valabil şi la femeile cu suprapondere şi obezitate? Deoarece se ştie astăzi că prin creşterea aportului de fibre alimentare provenite din lignani, respectiv cereale integrale, legume şi fructe crude, are loc scăderea în greutate prin modificarea raportului bacteroidete/ firmicute în favorea bacteroidetelor.
Cercetările efectuate pe o cohortă de peste 35.000 de femei din Regatul Unit au arătat că femeile aflate în premenopauză care au consumat cea mai mare parte de fibre din cereale integrale (cel puțin 13 grame pe zi de fibre din cereale integrale) și 30 de grame pe zi din fibre totale (legume şi fructe crude, soia nemodificată genetic) a scăzut cu 50% riscul de cancer mamar. Dacă majoritatea fibrelor solubile proveneau din fructe, mai degrabă decât din cereale integrale, protecția împotriva cancerului de sân a fost puțin mai mică cu 35% mai mică la acele femei care au mâncat 30 de grame de fibre, comparativ cu cele care au mâncat doar 2 grame de fibre pe zi .
Beneficiul dietelor bogate în fibre se extinde la femeile aflate în postmenopauză, în ciuda faptului că, odată cu vârsta, raportul microbiotei intestinale dintre Firmicutes și Bacteroidetes se modifică într-o direcție nefavorabilă (a se reciti pasajul de mai sus în care am explicat cum ajută consumul de fibre inversarea favorabilă a raportului bacteroidete/ firmicute).
Un studiu efectuat pe peste 51.000 de femei aflate în postmenopauză, urmărite peste 8 ani, a arătat că femeile care au consumat 30 de grame sau mai mult de fibre din fructe, legume și cereale integrale au avut cu 34% mai puțin cancer de sân decât cele care au consumat mai puține cantități din acele produse.
Un studiu finlandez caz-control a analizat, de asemenea, nivelurile serice de enterolactonă și asocierea acestora cu cancerul de sân. Femeile cu cel mai mare aport alimentar de lignani (cel puțin două felii de pâine de secară pe zi) au fost în chintila cea mai mare de enterolactonă serică (54 nmol/L), în timp ce cele cu cel mai mic consum au fost în chintila cea mai mică (3 nmol/L). După opt ani de urmărire, femeile din cea mai mare chintilă de enterolactonă au avut cu 62% mai puțin cancer de sân diagnosticat în comparație cu cea mai mică chintilă .
Enterolactona serică este un produs al fermentației microbiome a lignanilor dietetici ce pare să aibă efecte protectoare la pacientele cu cancer de sân, cât și în prevenirea cancerului de sân.
De ce nu sunt bune dietele bogate în grăsimi? Aici avem în vedere că vorbim despre consumul de grăsimi saturate. Deoarece acizii graşi saturaţi sunt sursa colesterolului utilizat de ovare pentru sinteza estrogenilor.
La femeile aflate în postmenopauză, țesutul adipos, glandele suprarenale și alte organe transformă androgenii circulanți în estrogeni folosind enzimele aromatazei (a se întelege astfel că intrarea în menopauză cu un IMC peste 30 kg/m2, adică în suprapondere – care înseamnă un procent mai mare de ţesut adipos – va duce la concentraţii mai crescute de estrogeni finali din androgenii circulanţi ).
În raport de microbiom ştim că dietele bogate în grăsimi saturate şi carne roşie favorizează producerea și excreția acizilor biliari necesari pentru digestia și absorbția grăsimilor. Bacteriile comensale descompun apoi acești acizi biliari în acizi deoxicolici și litocolici, metaboliți care favorizează creșterea speciilor de Proteobacteria precum E.coli , Klebsiella , Enterobacter și Citrobacter, bacterii dăunătoare a anumitor specii de Firmicutes și Bacteroidetes din microbiota intestinală, cât şi a Fusobacterium nucleatum ce are un impact negativ. În special, speciile de Fusobacterium nucleatum sunt capabile să omoare limfocitele în curs de maturizare prin intermediul celulelor M din plăcile Peyer prin contact direct, scăzând numărul de limfocite sistemice circulante. Acest proces produce, la rândul său, o stare disbiotică care favorizează creșterea E. coli din familia Proteobacteria, un organism care este capabil să producă beta-glucuronidaze puternice, deconjugând estrogenii din lumenul intestinal și contribuind astfel la creșterea superioară a încărcăturii estrogenice a gazdei .
Relaţia Sistemului Imun cu Microbiomul intestinal
O mare parte din ceea ce știm despre interacțiunea simbiotică dintre microbiomul intestinal și dezvoltarea sistemului imunitar sistemic provine din studiul rozătoarelor fără germeni (cunoscute ca gnotobiotice). Lipsa microbiotei intestinale la rozătoarele gnotobiotice scade dimensiunea plăcilor Peyer de la nivelul intestinului subțire, intestinului gros şi al splinei și afectează, de asemenea, organele imunitare îndepărtate. Dimensiunea pancreasului și numărul de celule beta sunt scăzute, iar răspunsul la stresul asupra axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale este alterat. Lipsa unui microbiom scade numărul și funcția neutrofilelor datorită scăderii peptidoglicanilor derivați din microbiotă, responsabili pentru funcția neutrofilelor din ser și măduva osoasă.
Colonizarea rozătoarelor gnotobiotice cu tulpini specifice microbiomului uman permite măsurarea efectelor speciilor bacteriene cunoscute asupra dezvoltării sistemului imunitar.
Microbiomul normal contribuie la maturarea celulelor T CD8+ efectoare (cunoscute sub numele de celule T ucigașe ) prin contactul cu speciile Sphingomonas (din familia Proteobacteria). Inflamația scade proporția de Sphingomonas din familia Proteobacteria și previne dezvoltarea adecvată a celulelor T citotoxice antitumorale CD8+. Celulele T CD8+ sunt cele mai puternice celule imunitare capabile să elimine antigenele străine și celulele tumorale mamare .
Diferențierea celulelor T are loc în timus de la 12 săptămâni de gestație până când timusul regresează prin involuție până la vârsta de 9 luni. Rolul timusului în reconstrucția imună este înlocuit parțial de interacțiunile dintre trilioanele de organisme din microbiom și celulele sistemului imunitar.
O disbioză intestinală care distruge limfocitele poate influența apariţia cancerului. Pacientele cu un număr mai mic de limfocite sistemice la diagnostic par să aibă rezultate mai slabe legate de cancer. Studiile ne arată că raportul dintre neutrofile și limfocite (calculat ca număr de neutrofile împărțit la numărul de limfocite) la diagnosticare prezice rezultatul cancerului pe termen lung, astfel că rapoartele mai mari prezic rezultate mai proaste, independent de vârsta sau stadiul pacienților la diagnostic.
Într-un studiu al cancerului de sân în stadiu incipient (stadiile I, II și III), un raport neutrofile-limfocite de peste 2,5 a fost asociat cu un risc de 4 ori mai mare de recidivă a bolii la 10 ani, comparativ cu pacienții cu un raport mai mic de 2,5, indiferent de stadiul sau vârsta la diagnostic. Un studiu retrospectiv pe 316 paciente cu cancer de sân a arătat că un raport neutrofile/limfocite mai mare de 3,3 la diagnosticare au avut un risc cu 44% mai mare de deces în decurs de 5 ani de la diagnosticul de cancer, comparativ cu cele cu un raport mai mic de 1,8 .
Acest aspect ne atrage atenţia asupra unui lucru important: o analiză banală, precum este hemoleucograma completă, efectuată la ordinea zilei, poate aduce informaţii importante, iar în cazul pacientelor cu suprapondere sau obezitate, cu raport neutrofile/limfocite modificat – crescut, aflate în afara unei intercurenţe bacteriene acute, ne trage un semnal de alarmă, ce ne face să ne gândim că pacienta are riscul de a dezvolta un cancer mamar sau colo-rectal conform studiilor mai sus menţionate. Atitudinea corectă a medicului curant este de a trimite pacienta, în cazul în care menţionează şi modificări ale tranzitului intestinal, să solicite efectuarea unui test de disbioză ce ia în considerare microbiomul intestinal, cu remiterea pacientei şi către un medic sau dietetician specializat pe partea de microbiom intestinal, pentru terapia corectă a disbiozei, cu schimbarea deopotrivă a stilului de viaţă alimentar al pacientei, cu scopul de a scădea riscul de apariţie a unui cancer mamar sau /şi a unui cancer de colon.
De asemenea, acest tip de pacientă este cea care, aflată chiar în afara recomandărilor de vârstă pentru mamografie, trebuie să fie trimisă către specialistul radiolog, endocrinolog sau ginecolog pentru efectuarea unei ecografii mamare.
În urma unor studii care au vizat impactul dietelor bogate în grăsimi asupra legăturii microbiom intestinal – microbiom mamar, s-au efectuat transplanturi fecale între șoareci cu diete de control şi cu o dietă bogată în grăsimi saturate – (HFD) și s-au înregistrat rezultatele de la nivelul tumorii mamare într-un model de carcinogeneză chimică.
S-a constatat că dietele bogate în grăsimi saturate au indus efecte pro-tumorigenice, care ar putea fi redate la animalele hrănite cu o dietă de control prin transplantarea microbiotei derivate de la cele hrănite cu grăsimi saturate. Transplanturile fecale au modificat atât populațiile de microbiotă intestinală, cât și cele ale tumorilor mamare, sugerând o legătură între microbiomul intestinal și cel mamar. Dietele bogate în grăsimi au crescut nivelurile serice de lipopolizaharide bacteriene (LPS), iar transplantul fecal din grupul celor cu dietă de control a redus biodisponibilitatea LPS la animalele hrănite cu grăsimi saturate.
Modelele in vitro ale epiteliului mamar normal au arătat că LPS perturbă joncțiunile strânse (TJ) și compromite permeabilitatea epiteliului (mucoasei) intestinal. La șoarecii cu o dietă bazată pe grăsimi saturate sau la cei cu transplant fecal de la animale hrănite cu grăsimi saturate a redus expresia genelor asociate joncţiunilor strânse la nivel de intestin și la nivel de glandă mamară. În plus, infectarea celulelor canceroase ale sânului cu tulpini ale unui microbiom hrănit cu grăsimi saturate a crescut proliferarea tumorigenică, cu bacteriile asociate tumorii în semnalizarea cancerului. Într-un studiu clinic dublu-orb, controlat cu placebo, asupra pacientelor cu cancer de sân cărora li s-au administrat suplimente de ulei de pește înainte de rezecția tumorii primare, intervenția alimentară a modulat microbiota în sens pozitiv în tumori și țesutul mamar normal, reducând dimensiunea tumorală. Acest studiu demonstrează o legătură între intestin și sân care mediază efectul dietei asupra cancerului.
Dr. Raluca Pavlișan este medic specialist Medicină de Urgență, Master în Nutriție Clinică și Comunitară, Competenţă în Consilierea Nutrigenetică şi a Microbiotei Intestinale, Competență Planificare Familială și Contracepție, Psihoterapeut Autonom Sistemic Cuplu și Familie.
Bibliografie:
Evolving Concepts: How Diet and the Intestinal Microbiome Act as Modulators of Breast Malignancy-Iuliana Shapira, Keith Sultan,Annette Lee, and Emanuela Taioli ( apărut în revista Hindawi Microbiome online- 2013 )
1Monter Cancer Center, Don Monti Division of Oncology and Division of Hematology, Hofstra North Shore Long Island Jewish School of Medicine, 450 Lakeville Road, Lake Success, NY 11042, USA
2Hofstra North Shore Long Island Jewish School of Medicine, Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, North Shore University Hospital, 300 Community Drive, Manhasset, NY 11030, USA
3Feinstein Institute for Medical Research, Robert S. Boas Center for Genomics and Human Genetics and Elmezzi Graduate School of Molecular Medicine, Hofstra North Shore Long Island Jewish School of Medicine, 350 Community Drive, Manhasset, NY 11030, USA
4Population Health-Hofstra North Shore-LIJ School of Medicine and North Shore/LIJ Health System, 175 Community Drive, Room 203, Great Neck, NY 11021, USA
Consumption of the fish oil high-fat diet uncouples obesity and mammary tumor growth through induction of reactive oxygen species in pro-tumor macrophages apărută online , pe PubMed în revista Cancer Research – autori Lianliang Liu,1Rong Jin, Jiaqing HaoJun Zeng, Di Yin Yanmei Yi, Mingming Zhu Anita Mandal, Yuan Hua, Chin K. Ng, Nejat K. Egilmez, Edward R. Sauter, and Bing Li
Diet alters entero-mammary signaling to regulate the breast microbiome and tumorigenesis, apărută online pe PubMed în aprilie 2022- în revista Cancer Research
Autori : David R. Soto-Pantoja, Mohamed Gaber, Alana A. Arnone, Steven M. Bronson, Nildris Cruz-Diaz, Adam S. Wilson, Kenysha Y.J. Clear, Manuel U. Ramirez, Gregory L. Kucera, Edward A. Levine, Sophie Lelièvre, Lesley Chaboub, Akiko Chiba,Hariom Yada v, Pierre-Alexandre Vidi, and Katherine L. Cook*
