Ghidul complet al intoleranței la histamină (HIT): cauze, manifestări și legătura cu microbiomul (I)

În ultimii patru ani, în cadrul cabinetului, am avut tot mai multe cazuri de intoleranţă la histamină, care au necesitat abordare medical-nutriţională complexă și şedinţe de psihoterapie în anumite cazuri. De multe ori, am efectuat consulturi asociate pe alergologie, dermatologie, gastroenterologie, ginecologie, endocrinologie sau ORL şi neurologie, în funcţie de fiecare caz în parte. Acest lucru a fost necesar pentru confirmarea unor diagnostice în favoarea pacientului, realizarea de diagnostice diferenţiale şi, de foarte multe ori, aceste consulturi au fost făcute pentru liniştea personală a pacientului, infirmarea sau confirmarea unor diagnostice remarcate clinic şi validate şi paraclinic, deoarece la ora actuală a spune doar HIT sau intoleranţă la histamină nu este suficient și nici elucidant, sau pentru a folosi o comparaţie, este ca și cum am spune că „am găsit un ac într-un car cu fân”.

De cele mai multe ori, diagnosticul pus necesită și confirmarea prin date de laborator. Astăzi, aceste date vizează atât deficitul de enzimă DAO, nivelul de histamină din scaun, testarea microbiomului intestinal, cât și teste asociate pentru parazitoze intestinale, pentru încadrarea în intoleranţă secundară a unor disbioze sau intoleranţe asociate, cum ar fi lactoza, intoleranţa la gluten celiac-like, disbioze intestinale (prezenţa Ag Helicobacter Pylori sau a diferitelor zoonoze).

Alergiile alimentare necesită teste de confirmare asociate, precum paneluri de alergeni, prick-test, determinarea de Ac IgG, IgA anti-Endomisium şi anti-Transglutaminază tisulară, triptază serică, necesare pentru a efectua un diagnostic diferenţial cu Boala Celiacă, Boala Chron, Sindromul de activare a mastocitelor. Consulturi asociate gastroenterologice sau alergologice sunt esențiale, iar în cazurile cu manifestări mai severe, în ciuda terapiei dietetice și a medicațiilor asociate, care vizează uneori inhibitori H1, H2, H3 sau H4, testarea genetică pentru deficitul de DAO – aspect care va necesita de cele mai multe ori terapie enzimatică de suplimentare constantă a deficitului de DAO, pe lângă terapia igieno-dietetică de scoatere a alimentelor histaminizante și introducerea ulterioară în trepte a acestora.

În prezent, medicii specialişti sau nutriţionişti – dieteticienii, ce avem competenţă pe partea de microbiom și lucrăm activ pe zona de microbiom intestinal – medicina funcţională, cum este denumit la ora actuală acest domeniu, cunoaştem deopotrivă că substituţia cu probiotice, din sfera celor ce conţin tulpini neproducătoare de histamină, asociată cu suplimentare de B6, vitamina C, de multe ori acid folic metilat (la pacienţii care asociază mutaţii MTHFR sau a genelor COMT), suplimentare cu vitamine din grupul B, alteori Zinc şi Omega 3 – în funcţie de fiecare caz în parte, de nutriţie personalizată (recomandări efectuate în baza unui Test Nutrigenetic, cum este astăzi cel de la Advanced NGX – efectuate doar de către specialiştii cu competenţă pe acest gen de testare: medici sau nutriţionişti dieteticieni ce au formare în această direcţie), pot conferi îmbunătăţirea importantă a simptomatologiei pacienţilor ce le calcă pragul cabinetului.

Un alt aspect remarcat din practica personală este următorul: niciun pacient cu un diagnostic de HIT nu va avea îmbunătăţire a simptomatologiei dacă nu menţine o strânsă legătură cu medicul curant. Acest lucru presupune reevaluări clinice şi paraclinice la intervalele enunţate prin consult sau să respecte paşii recomandaţi, inclusiv scrierea unui jurnal alimentar cu remitere constantă către terapeutul său.

Să nu uităm că, deşi aparent vechi ca manifestări clinice, diagnosticul de HIT nu are o încadrare clară unanim acceptată şi încă se efectuează paşi în acest sens. Din acest motiv, menţinerea legăturii cu medicul sau echipa de medici specialişti şi nutriţionist-dieteticianul care cunoaşte şi abordează cazurile de HIT este imperios necesară pentru o bună evoluţie a cazurilor.

Ce este histamina?

Histamina este un mediator al sistemului neuro-imuno-endocrin. În organismul uman influențează întregul spectru de funcții fiziologice ale diferitelor țesuturi și celule, inclusiv imunitatea. Din punct de vedere chimic, este o amină biogenă omniprezentă. În organism, sinteza acesteia este asigurată prin decarboxilarea aminoacidului L-histidină de către enzima L-histidin decarboxilază.

În organismul uman, histamina este stocată în primul rând în mastocite și bazofile, dar prezenţa sa a fost găsită și în celulele enterocromafine, cât şi în neuronii histaminergici. Histamina acţionează în organism ca un agonist al receptorilor histaminei H 1 , H 2 , H 3 şi H 4.

• H Receptorii 1 și H 2 sunt omniprezenţi, cu H 2 prezent preponderent în tractul digestiv (stomac, duoden, intestin subțire).
• Receptorii H3 sunt abundenți în sistemul nervos.
• Receptorii H 4 sunt prezenți în anumite țesuturi (piele, amigdale), dar în cantitate mică.

Printre alte procese, histamina mediază răspunsurile inflamatorii, precum vasodilatația, producția de acid gastric în celulele enterocromafine, congestia și bronhospasmul și secreția în sistemul respirator. Efectul său pleiotrop a fost găsit în sistemul nervos, unde acționează ca neuromediator și neurohormon, influențând, de exemplu, termoreglarea, vigilenţa, apetitul și funcțiile cognitive și comportamentale.

Hrana este principala sursă exogenă de histamină .Microbiomul poate fi, de asemenea, o sursă endogenă de histamină. Producția sa a fost descrisă la unele specii bacteriene.

Metabolismul histaminei

Cantitatea de histamină endogenă este controlată la nivel genetic. În genele care codifică enzimele responsabile pentru sinteza și degradarea histaminei, în mod similar ca și în genele care codifică receptorii histaminei, au fost identificate polimorfisme genetice.

Polimorfismele genetice pentru receptorii de histamină și pentru DAO sunt asociate cu mai multe simptome specifice și combinații ale acestora. În anumite polimorfisme ale genei care codifică DAO (și în mod similar H 3 receptor) a fost raportată o activitate redusă a acestei enzime, ceea ce crește riscul de migrene. Cu toate acestea, activitatea DAO redusă a fost înregistrată și la indivizi sănătoși. Pe lângă predispoziția genetică, mai mulți factori (de exemplu, variabilitatea conținutului de histamină din alimente ) par a fi responsabili pentru manifestarea simptomelor; prin urmare, semnificația funcțională și clinică a polimorfismelor genetice rămâne evazivă.

Timpul de înjumătățire al histaminei în plasmă este relativ scurt, de câteva minute.

Histamina este metabolizată prin mai multe căi în organism.  Cea mai semnificativă din punct de vedere clinic este considerată degradarea enzimatică mediată de enzima DAO, cu o a doua cale reprezentată de enzima histamină-N-metil transferază (HNMT).

Enzima DAO este de asemenea identificată în literatură în funcție de gena care o codifică, AOC1 Amine Oxidase Copper Containing 1 cunoscută anterior ca histaminază. Molecula DAO conține cupru și este enzima esențială responsabilă de degradarea histaminei din spațiul extracelular. Produsul dezaminării oxidative a histaminei este imidazol-4-acetaldehida ( a se vedea Figura 2).

Figura 2

Metabolismul histaminei in vivo. HDC – histidin decarboxilază; DAO—diaminoxidază; ALD—aldehid dehidrogenază; HNMT – histamina-N-metil transferază; MAO – monoaminoxidază. Verdele reprezintă factorii care potenţează o capacitate endogenă de reacţie enzimatică. Roșul reprezintă factorii care inhibă direct/indirect o reacție enzimatică.

Imagine reprodusă din studiul apărut în Nutrients- iulie 2021- intitulat “Histamina- Cu cât ştim mai multe cu atât ştim mai puţine “.

DAO se găsește în celulele epiteliale ale intestinului (subțire), placentă, rinichi, timus, plasmă, lichid seminal.

Funcția fiziologică a enzimei DAO include:

• reglarea proceselor inflamatorii;
• proliferarea, răspunsul alergic;
• ischemia;

În timpul digestiei, enzima DAO este sintetizată continuu în mucoasa intestinului subțire. Este stocată în structuri veziculare de pe membrana bazolaterală a enterocitelor și acționează ca o barieră metabolică împotriva diaminelor exogene, inclusiv a histaminei.

Acumularea histaminei ingerate și pătrunderea ei ulterioară în circulație ca urmare a catabolismului redus sau încetinit de către enzima DAO la nivelul epiteliului intestinal subțire este considerată drept un posibil motiv pentru sindromul HIT.

Activitatea și nivelul plasmatic al DAO pot fi dependente de variabilitatea genetică a genelor relevante (AOC1 pe al 7-lea cromozom) sau de starea fiziologică a organismului.

În timpul sarcinii, au fost măsurate concentrații mult crescute (până la 150 de ori) de DAO seric și plasmatic —placenta fiind un producător al acestei enzime. Acesta este considerat motivul pentru care în timpul sarcinii, la femeile care suferă de manifestări HIT, se observă o diminuare sau o regresie completă a simptomelor HIT. Activitatea DAO sau eliberarea histaminei pot fi influențate de o serie de medicamente utilizate în mod obișnuit, cum ar fi: N-acetilcisteina, ambroxol, verapamil, propafenona, amilorid, cefuroximă, acid clavulanic sau antiinflamatoare nesteroidiene, metamizol, precum și contrastul radiologic. (Figura 3)

Mai jos o listă extinsă de substanțe care ar putea interfera cu activitatea DAO în masă.

Figura 3

Funcția diaminoxidazei (DAO) în enterocit. Picătura roșie notată cu H arată histamina eliberată din alimente. Histamina trece prin enterocit în circulație. Enzima DAO de pe membrana bazolaterală creează o barieră, iar histamina obţinută din alimente este metabolizată (picătura roşie cu H cu contur verde). Activitatea DAO depinde direct/indirect de factori interni și externi, cum ar fi polimorfismele genei AOC1, starea fiziologică a organismului, alcoolul, alte amine biogene și aportul de medicamente. AOC1 — cupru aminoxidază care conține o genă.

Imagine reprodusă din studiul apărut în Nutrients- iulie 2021- intitulat “Histamina- Cu cât ştim mai multe cu atât ştim mai puţine “.

Tabel 2

Medicamente și substanțe cu posibile efecte asupra metabolismului și distribuției histaminei în organism, care includ scăderea activității DAO.

HNMT este o enzimă citosolică al cărei rol este de a regla nivelurile intracelulare de histamină. Inactivarea histaminei intracelulare este mediată de metilarea nucleului imidazolului; acest metabolit fiind ulterior oxidat. Deși se găsește și în tractul gastrointestinal, este puțin probabil să joace un rol major în degradarea histaminei exogene sau a histaminei produse de microbiomul intestinal.

Dr. Raluca Pavlișan este medic specialist Medicină de Urgență, Master în Nutriție Clinică și Comunitară, Competenţă în Consilierea Nutrigenetică şi a Microbiotei Intestinale, Competență Planificare Familială și Contracepție, Psihoterapeut Autonom Sistemic Cuplu și Familie.

Citește și celelalte părți ale articolului – Partea II, Partea III și Partea IV!

Bibliografie:

1. Nutrients- iulie 2021- The more we know, the less we know- A Review Martin Hrubisko,^1,2,†Radoslav Danis,^3,*† Martin Huorka,⁴ and Martin Wawruch³ Mariluz Latorre-Moratalla, Academic Editor, Oriol Comas-Basté, Academic Editor, and M. Carmen Vidal-Carou, Academic Editor
2. Metabolites – 23 septembrie 2022 Histamine: A Mediator of Intestinal Disorders—A Review –Sylwia Smolinska Ewa Winiarska Anna Globinska and Marek Jutel; Department of Clinical Immunology, Wroclaw Medical University, 50-368 Wroclaw, Poland Swiss Institute of Allergy and Asthma Research, CH-7265 Davos, Switzerland; “ALL-MED” Medical Research Institute, 53-201 Wroclaw, Poland