Melatonina, hormonul somnului, întărește funcția imunitară

Imunosenescența (deteriorarea sistemului imunitar, asociată înaintării în vârstă) este caracterizată de niveluri reduse de celule T periferice naive (derivate din timus), pierderea de celule B imature din măduva osoasă și diminuarea activității fagocitare, determinate de declinul funcțional marcant al macrofagelor și granulocitelor.

Deoarece melatonina circulantă scade odată cu vârsta și odată cu scăderea activității sistemului imunitar, în ultimii ani, interesul s-a concentrat asupra efectului imunomodulator al melatoninei.

Melatonina: somn mai bun, imunitate mai puternică

Melatonina, numită și „hormonul întunericului“, este cunoscută ca reglator al somnului. Mai puțin cunoscut este însă rolul important al acesteia în reglarea sistemului imunitar. Este bine documentat că un somn inadecvat influențează negativ imunitatea și crește susceptibilitatea la boli infecțioase și cancer, dar melatonina face mult mai mult decât reglarea ciclurilor somn-veghe. Melatonina susține vitalitatea sistemului imunitar, contribuind la reglarea fină a răspunsurilor imunitare și protejarea împotriva infecțiilor virale și a altor infecții, împotriva cancerului etc.

Oamenii de știință au descoperit că melatonina trimite semnale către sistemul imunitar, iar sistemul imunitar îi raspunde. Prin acest „dialog” se reușește coordonarea acțiunilor și răspunsurilor imune sănătoase.

Influența melatoninei asupra sănătății imunitare a fost observată pentru prima dată în 1926, când s-a observat că pisoii alimentați cu extracte de glandă pineală (sursa majoră de melatonină) aveau o rezistență considerabil crescută la infecții.

La rozătoare, creșterea nivelului de melatonină a determinat inversarea senescenței imunitare, întinerind funcția imunitară. Experimentele efectuate pe șoarecii în vârstă au demonstrat că administrarea de melatonină stimulează refacerea timusului degenerat și reînceperea producerii de noi celule T, care îmbunătățesc funcția imunitară.

Rezultatele studiilor in vitro și in vivo concluzionează că melatonina reglează nivelurile mai multor factori-cheie de semnalizare a sistemului imunitar, care sunt necesare pentru un răspuns imun orchestrat.

• Îmbunătățește răspunsurile la anticorpii care „etichetează“ virusuri specifice, bacterii și alți invadatori, pentru a fi atacate de diferite componente ale sistemului imunitar.
• Reduce producția de citokine pro-inflamatorii și crește eliberarea de IFN-g, IL2 şi IL6.
• Stimulează producția și îmbunătățește activitatea celulelor T, NK (celule ucigașe) și a macrofagelor, contribuind la reducerea inflamației cronice (cauza comună a majorității afecțiunilor cronice legate de vârstă).

Melatonina are un efect antiinflamator marcant

Melatonina este un agent antiinflamator eficient în diferite modele de inflamație și sepsis, la animale, iar acțiunea sa antiinflamatoare a fost atribuită inhibării oxidului de azot-sintază, cu reducerea consecințelor formării de peroxinitrit, stimulării diverselor enzime antioxidante (ceea ce contribuie la îmbunătățirea apărării antioxidante, la efectele protectoare asupra funcției mitocondriale și la prevenirea apoptozei).

Rezultatele unui experiment, realizat în 2010, pe șobolani cu inflamație cronică indusă, au arătat că tratamentul cu melatonină a produs o marcantă activitate antiinflamatoare, comparabilă cu cea a piroxicamului.

Într-o serie de experimente efectuate pe modele animale cu șoc septic, precum și la pacienții cu boală septică, melatonina a avut rezultate benefice pentru diminuarea leziunilor celulare și a insuficienței multiorganice.

Studiile realizate pe șoareci, care au analizat în mod specific efectele melatoninei asupra leziunilor pulmonare acute, au demonstrat că melatonina oferea protecție împotriva celor mai severe leziuni pulmonare, din cauza capacității sale de a suprima inflammasomii NLRP3.

Melatonina – protector în infecțiile virale sau bacteriene

Deși nu a fost pusă în evidență acțiunea virucidă directă a melatoninei, datorită proprietăților antiinflamatoare, antioxidante și imunomodulatoare, aceasta poate determina un efect antiviral indirect.

Faptul că melatonina este un regulator al autofagiei (datorită proprietăților sale puternic antioxidante) și supresor al stresului reticulului endoplasmatic sugerează un potențial rol benefic în gestionarea unor infecții virale.

Împreună, aceste efecte ajută la eliminarea agenților patogeni infecțioși din organism și mențin răspunsul imun la niveluri adecvate, sigure, evitând o suprareacție dăunătoare sau o inflamație excesivă.

Experimentele efectuate pe virusurile Ebola, Dengue, encefalomiocardită, encefalita ecvină din Venezuela, boala hemoragică de iepure, papilomul uman au demonstrat succesul melatoninei în protejarea împotriva infecțiilor virale.

Oamenii de știință au expus șoarecii la un virus extrem de agresiv, numit encefalomielită ecvină venezueleană, care a ucis 100% din animalele infectate. Pentru animalele tratate cu melatonină, rata mortalității a fost redusă la doar 16%.

În cazul animalelor infectate cu virusul respirator sincițial, melatonina a determinat diminuarea leziunilor oxidative pulmonare acute și eliberarea citokinelor pro-inflamatorii .

Infecțiile bacteriene pot duce la sepsis, o condiție care poate pune viața în pericol, care poate duce la șoc, insuficiență de organ și moarte. La pacienții cu sepsis, nivelurile scăzute de melatonină nocturnă se corelează cu o boală mai severă. În modelele animale de sepsis, melatonina previne insuficiența multiplă a organului și insuficiența circulatorie.

Rezultatele a 3 studii clinice efectuate pe 120 de nou-născuți (atât prematur, cât și la termen), diagnosticați cu sepsis, au confirmat că administrarea melatoninei ca terapie adjuvantă a redus semnificativ un biomarker inflamator și a îmbunătățit starea nou-născuților cu sepsis.

Melatonina – posibile beneficii pentru pacienții infectați cu COVID-19

Actuala pandemie COVID-19 este unul dintre cele mai devastatoare evenimente din istoria recentă. Virusul provoacă daune relativ mici populațiilor tinere și sănătoase, dar constituie un real pericol pentru viață persoanelor în vârstă și a persoanelor cu boli asociate inflamației cronice.

De obicei, patologia SARS-CoV-2 provoacă inflamații în exces, oxidare și reacție imună prin activarea inflammasomului NLRP3. Aceasta duce la o abundență de citokine în organism, inclusiv IL-1B și IL-18, din cauza dereglării producției de NF-kB.

În mod normal, citokinele în cantități mici sunt utile pentru combaterea infecțiilor, dar în abundență, aceste proteine pot provoca distrucții majore, ireversibile, în organism. În cazul SARS-CoV-2, această furtună de citokine poate determina apariția leziunilor pulmonare și a tulburărilor respiratorii acute.

Este cunoscut faptul că copiii au un nivel de melatonină mult mai ridicat decât adulții și nu suferă de COVID-19 la fel de mult ca bunicii lor. De asemenea, liliecii nu suferă de virusul pe care îl transmit, dar liliecii au un nivel mult mai mare de melatonină (de 4 ori mai mare decat copiii).

Capacitatea melatoninei de a ține inflamația sub control și de a regla activitatea imunitară a adus-o în centrul atenției ca un posibil tratament adjuvant pentru COVID-19.

Potrivit specialiștilor, la pacienții, indiferent de vârstă, care au un nivel adecvat de melatonină, infecțiozitatea COVID-19 poate fi mult redusă, iar riscul de a dezvolta complicații poate fi semnificativ diminuat.

Cum poate proteja melatonina organismul în cazul infecției cu COVID-19?

Datorită proprietăților antioxidante (fiecare moleculă poate leaga până la 10 radicali liberi spre deosebire de antioxidanții clasici ca vitaminele C și E care se leagă la un singur radical) și efectului de stimulare a activității superoxid-dismutazei, glutation-peroxidazei, reductazei și catalazei, melatonina are următoarele acțiuni:

• Diminuează stresul oxidativ, inhibă activarea neutrofilelor și reduce daunele pe care virusul le provoacă celulelor endoteliale, reducând intensitatea și numărul leziunilor pulmonare.
• Suprimă producerea de NF-kB în celulele T și în țesutul pulmonar, precum și a enzimelor pro-oxidative din organism.
• Reduce inflamația cauzată de virus prin inhibarea/blocarea inflamazomilor NLRP3 și reducerea morții programate a celulelor (responsabilă de leziunile pulmonare semnificative).
• Reduce anxietatea și stimulează imunitatea.
• Previne fibrozarea țesutului pulmonar.
• Reduce stresul oxidativ indus de ventilația mecanică.

Utilizată ca tratament adjuvant în paralel cu terapia cu lopinavir/ritonavir, melatonina reduce deteriorarea rinichilor cauzată de stresul oxidativ, efectele secundare ale combinației medicamentoase pot fi reduse și doza crescută.

Melatonina a crescut potența ca agent antigripal al ribavirinei. Studiile in vitro au arătat că ribavirina în combinație cu melatonina prezintă proprietăți îmbunătățite pentru inhibarea replicării virusului sincițial respirator.

Utilizarea melatoninei ca adjuvant la tratamentele cu cloroquină și hidroxicloroquină poate favoriza reducerea dozelor active, deci și toxicitatea acestor medicamente.

Combinația melatoninei cu prednisonul a dus la o potențare a acțiunii, astfel încât aceasta poate fi utilizată în combinație cu prednison pentru ameliorarea edemului cu o eficacitate mai mare la pacienții care suferă de pneumonie cu SARS-CoV-2.

Protocolul de suplimente folosit de dr. Paul Marik

Exemplificăm protocolul de administrare a suplimentelor folosit de Dr. Marik ca tratament adjuvant asociat tratamentului medicamentos de bază:

Profilaxie – doze zilnice:

■ Vitamina C 500 mg

■ Quercetină 250-500 mg

■ Zinc 75-100 mg/zi

■ Melatonină începând cu 0,3 mg și crescând progresiv la 2 mg (seara)

■ Vitamina D3 1000-4000 UI/zi

Simptomatologie ușoară (pentru pacienți ce stau acasă):

■ Vitamina C 500 mg

■ Quercetină 250-500 mg

■ Zinc 75-100 mg/zi

■ Melatonină 6-12 mg (seara)

■ Vitamina D3 2000-4000 UI/zi

Simptomatologie moderată

■ Vitamina C 500 mg la fiecare 6 ore

■  Quercetină 250-500 mg

■ Zinc 75-100 mg

■ Melatonină 6-12 mg (seara)

■ Vitamina D3 2000-4000 UI/zi

În prezent se află în desfășurare două trialuri clinice pentru evaluarea eficacității administrării melatoninei în infecția cu SARS-CoV-2:

• Evaluation of Therapeutic Effects of Melatonin by Inhibition of NLRP3 Inflammasome in COVID19 Patients: trial clinic, randomizat, dublu orb, pe 55 de participanți (12 mai-25 septembrie 2020), Baqiyatallah Medical Sciences University, Iran. Participanții la acest grup, pe lângă primirea tratamentului obișnuit cu COVID-19, vor primi o doză de 9 mg de melatonină timp de șapte până la zece nopți.
• Efficacy of Melatoninin the Prophylaxis of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Among Healthcare Workers. (MeCOVID): Trial clinic, randomizat cu placebo, 450 de participanți (20 aprilie-decembrie 2020), Instituto de Investigación Hospital Universitario La Paz, Madrid, Spain. Participanții vor primi 2 mg melatonină înainte de culcare, timp de 12 săptămâni.

Mai multe echipe medicale din întreaga lumea aplică deja, cu rezultate încurajatoare, tratamentul adjuvant cu melatonină:

• Manila Doctors Hospital (Filipine) este primul spital din lume care a administrat melatonină în doze mari (36 mg până la 72 mg/zi împărțite în 4 doze), pentru pacienții cu COVID-19 cu risc ridicat sau adulți cu sindromul de detresă respiratorie, în asociere cu tocilizumab.
• Echipa doctorului Richard Neel (a făcut parte din echipa de experți în arme chimice și biologice pentru Pentagon în perioada 1998-2003, deține un master în sănătate publică de la Harvard si este coproprietar al clinicii de îngrijire urgență Little Alsace din Castroville și Uvalde, TX).
• Echipa dr. Paul Marik, MD, Chief of Pulmonary and Critical Care Medicine, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA.

De reținut!

• Melatonina poate constitui un supliment eficace în profilaxia și tratamentul adjuvant al COVID-19.
• Are efecte antioxidante, antiinflamatoare si imunomodulatoare!
• Poate echilibra sistemul imunitar prin temperarea reactivității crescute a răspunsului imun înnăscut și întărirea răspunsului imun dobândit (adaptiv)!
• Poate proteja organismul pacienților cu COVID-19 prin inhibarea citokinelor inflamatorii și limitarea distrucțiilor cauzate de furtuna de cytokine.
• Poate proteja endoteliului vascular, limitând numărul și gravitatea leziunilor pulmonare!
• Poate susține organismul în stările de sepsis și poate contribui la scăderea ratei de deces a pacienților ventilați mecanic.

Surse:

• Sylvie Tordjman et al; Melatonin: Pharmacology, Functions and Therapeutic Benefits; Curr Neuropharmacol. 2017 Apr; 15(3): 434–443. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5405617/
• Russel J. Reiter et al; Therapeutic Algorithm for Use of Melatonin in Patients With COVID-19; Med., 15 May 2020; https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2020.00226/full
• Alex Shneider, Aleksandr Kudriavtsev & Anna Vakhrusheva; Can melatonin reduce the severity of COVID-19 pandemic? International Reviews of Immunology, DOI: 10.1080/08830185.2020; https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1080/08830185.2020.1756284?needAccess=true
• Rüdiger Hardeland; Aging, Melatonin, and the Pro- and Anti-Inflammatory Networks; Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1223
• Doris Loh; COVID-19, PNEUMONIA & INFLAMMASOMES – THE MELATONIN CONNECTION; https://www.evolutamente.it/covid-19-pneumonia-inflammasomes-the-melatonin-connection/
• Richard Harley; Immune-Boosting Effects of Melatonin; april 2020; https://www.lifeextension.com/magazine/2020/6/immune-boosting-effects-of-melatonin
• Art Solbrig; 25 Scientifically Proven Ways Melatonin Can Fight Viruses Including COVID-19; https://earthclinic.com/supplements/melatonin-research-for-covid-19/
• Rui Zhang et al ; COVID-19: Melatonin as a potential adjuvant treatment; Life Sci. 2020 Jun 1; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7102583/
• RUSSEL J. REITER et al; Melatonin and Its Relation to the Immune System and Inflammation; ANNALS NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES; https://pdfs.nutramedix.ec/Melatonin%20-%20Anti-inflammatory.pdf
• Naza Mohammed Ali Mahmood, Saad Abdulrahman Hussain; Dose-Dependent Anti-Inflammatory Activity of Melatonin in Experimental Animal Model of Chronic Inflammation; Medicine 2010; https://www.semanticscholar.org/paper/Dose-Dependent-Anti-Inflammatory-Activity-of-in-of-Mahmood-Hussain/49682a9a24004af5e41f6acb3fb3ebfdc65aa3fe
• Critical Care COVID-19 Management Protocol (updated 5-25-2020); East Virginia medical School; https://www.evms.edu/media/evms_public/departments/internal_medicine/Marik-Covid-Protocol-Summary.pdf
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28612668/
• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30012383/